Adjuvant properties of meningococcal outer membrane vesicles and the use of adjuvants in Neisseria meningitidis protein vaccines

7/07/2011

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Adjuvant properties of meningococcal outer membrane vesicles and the use of adjuvants in Neisseria meningitidis protein vaccines.
Sanders H, Feavers IM. Expert Rev Vaccines 2011; (3): 323-334
Palabra clave: Meningococo C

Los esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el meningococo B, se han centrado principalmente en los antígenos proteicos de la membrana externa. La protección que ofrecen las vacunas actuales de vesículas de membrana externa (VME) es específica para las cepas epidémicas cuando los antígenos inmunodominantes son muy variables. Muchas de las nuevas vacunas que están en desarrollo utilizan más antígenos para aumentar la cobertura, pero estas a menudo no son muy inmunogénicas sin un adyuvante eficaz. En este artículo, se discuten algunos de los mecanismos de acción de los adyuvantes, en particular con respecto a su utilización en el desarrollo de vacunas contra el meningococo.

Muchas de estas vacunas usan VME como componentes de la vacuna, y las propiedades inherentes al adyuvante de estas vesículas también se revisan. Hay pocos adyuvantes actualmente autorizados para su empleo en humanos, y predecir la eficacia clínica de las investigaciones preclínicas es difícil, es probable que las VME sigan utilizándose por sus propiedades coadyuvantes en el desarrollo de la vacuna meningocócica en un futuro próximo. Hasta la fecha, las vacunas dirigidas a los brotes de la enfermedad meningocócica del serogrupo B han consistido en vacunas de VME, que se basan principalmente en respuestas de protección inducida contra la proteína PorA. Sin embargo, como la PorA es antigénicamente variable, estas respuestas específicas para la cepa.

Encontrar un antígeno alternativo que sea a la vez inmunogénico y duradero ha sido difícil. Con este fin, numerosos antígenos proteicos se han investigado, aunque pocos de ellos han progresado más allá de la evaluación preclínica en animales. Dada la diversidad genotípica y fenotípica de los meningococos, hay una aceptación cada vez mayor en este área de desarrollo de que la formulación de una vacuna eficaz será compleja, que consistirá en un cóctel de variantes de múltiples antígenos proteicos. Sólo las combinaciones complejas de estos antígenos es probable que ofrezcan un nivel aceptable de protección cruzada contra cepas meningocócicas diversas, especialmente en lo relativo a anticuerpos bactericidas. Como los antígenos purificados de proteínas son generalmente pobres en la inducción de respuestas potencialmente protectoras, sólo son prometedoras cuando se formulan con adyuvantes eficaces.

Durante las dos últimas décadas, ha habido avances considerables en el desarrollo de nuevos adyuvantes y la inmunobiología basa su modo de acción. A pesar de ello, algunos adyuvantes han sido autorizados para su uso en humanos y en algunos estudios preclínicos vacunas antimeningocócicas candidatas vacuna antimeningocócica se han formulado con adyuvantes que en última instancia, han resultado inadecuados incluso para el uso en seres humanos. Sin embargo, el progreso continuo de la ciencia adyuvante ofrece la perspectiva de diseño de vacunas proteínicas meningocócicas, adaptadas para provocar una respuesta inmune óptima. Vacunas contra la meningitis a base de proteínas utilizadas clínicamente por lo general han sido formulados con Al (OH) 3. MF59 y MPL se ha demostrado la eficacia en la inducción de anticuerpos bactericidas, aunque esto parece ser altamente dependiente de la formulación de la vacuna utilizada, por ejemplo, MPL se ha encontrado que tiene un efecto dosis-dependiente. Otros coadyuvantes que son frecuentemente probados y prometedores en las vacunas meningocócicas, probados en animales son Quil A (y fracciones Quil A), otras moléculas de LPS-derivados, y el uso de liposomas para el suministro de proteínas de membrana externa. La vacuna 4CMenB desarrollada por Novartis contiene los antígenos proteicos fHbp, NadA y NHBA con un componente de VME, que proporciona un único antígeno PorA y, en efecto, sirve como un coadyuvante también.

Debido a una combinación de la expresión limitada y alto grado de variabilidad de estos antígenos entre los aislamientos de meningococo, de forma individual estos antígenos no aportarían un nivel limitado de cobertura contra la enfermedad meningocócica. Sin embargo, la combinación de los cuatro antígenos ofrece la perspectiva de una protección cruzada más eficaz. La vacuna ha demostrado inducir anticuerpos bactericidas contra cepas que expresan cada uno de los antígenos individuales en los ensayos clínicos en adultos y niños. En comparación, una vacuna bivalente fHbp, que contiene dos diferentes variantes antigénicas de fHbp pero no otros antígenos o componente VME, se formula con AlPO4 como adyuvante. Esta vacuna, producida por Pfizer, también se ha demostrado que induce anticuerpos bactericidas en adultos y adolescentes. El futuro de las vacunas experimentales dependerá fundamentalmente cuando haya pruebas de su capacidad para ofrecer efectiva protección cruzada contra la infección meningocócica, especialmente en los bebés. Esto se debe a que el nivel de protección cruzada tiene un impacto directo sobre el coste-eficacia y la utilidad de estas vacunas en los programas de inmunización. Estudios recientes sugieren que el modelado de las formulaciones actuales de vacunas dirigidas a los organismos MenB puede no ser rentable. El uso racional de los adyuvantes en la formulación de las vacunas meningocócicas puede ayudar a superar este problema, proporcionando formas de mejorar la cobertura de la vacuna, la eficacia y la inmunidad de grupo, además de la reducción de dosis de antígeno necesario. Esto podría reducir los costes de producción y la reactogenicidad. Los compuestos de aluminio son a menudo el adyuvante de elección. El caso de las vacunas meningocócicas es un problema particular, por la falta de un correlato estandarizado de protección. Como la enfermedad meningocócica es exclusiva de los humanos, los modelos animales utilizados en la evaluación preclínica de las vacunas meningocócicas son artificiales y no puede, de forma fiable extrapolarse a la protección potencial en humanos.

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