Adjuvants containing natural and synthetic Toll-like receptor 4 ligands

27/10/2013

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Adjuvants containing natural and synthetic Toll-like receptor 4 ligands

Ireton GC and Reed SG. Expert Rev. Vaccines 2013; (12): 793-807

Palabra clave: Adyuvantes

Durante la última década se ha visto un creciente interés en el desarrollo de adyuvantes para vacunas, y varios adyuvantes nuevos forman parte ahora de los productos autorizados o en desarrollo clínico de última fase. Estos avances se han favorecido por el descubrimiento de receptores y vías de señalización del sistema inmune innato y una mayor comprensión de cómo estas respuestas innatas influyen en la respuesta inmune adaptativa.

El desarrollo de vacunas con éxito se basa en el conocimiento de que adyuvantes utilizar y la formulación adecuada de adyuvantes y antígenos para lograr vacunas seguras, estables e inmunogénicas. En esta revisión, los autores se centran en el uso actual de los análogos de lipopolisacáridos naturales y sintéticos que mantienen sus propiedades adyuvantes con toxicidad reducida en comparación con el compuesto original para su uso en vacunas emergentes. Los autores analizan cómo estos compuestos inician la transducción de señales a través del receptor Toll-like 4, ideas de los estudios de estructura-función y cómo los parámetros de formulación pueden influir en su efectividad como adyuvantes de vacunas.

El reconocimiento inmune de lipopolisacárido se produce a través de la unión del lípido A por parte del Toll-like 4 (TLR4) / MD2 e induce la dimerización para iniciar la señal inmune innata. TLR4 es único entre todos los TLR, que utiliza vías MyD88/Mal y TRIF / TRAM para la producción de citoquinas proinflamatorias y la inducción de genes interferón-relacionados. La adición de los agonistas de TLR4 a adyuvantes de vacunas aprobadas y vehículos de transporte facilita la expansión de células T, aumenta las respuestas de anticuerpos, induce respuestas de memoria específicas de antígeno y promueve eficazmente una respuesta Th1 contra los antígenos de las vacunas administradas.

La incorporación de ligandos TLR4 en las vacunas existentes puede dar lugar a vacunas de antígenos ahorradoras de dosis y la ampliación de la respuesta inmune. Los parámetros de formulación apropiada (por ejemplo, el transporte de vehículos, excipientes, tamaño de partícula y carga) y la incorporación de vehículos de entrega son cruciales para mejorar la potencia de la vacuna de ligandos de TLR4. Los primeros productos de vacunas aprobadas para incluir ligandos TLR4 (MPL ®) son las vacunas de GlaxoSmithKline Fendrix ® para la hepatitis B y la vacuna Cervarix ® contra el VPH. La vacuna Cervarix ha recibido la aprobación regulatoria en EE.UU. y en otros países, por lo que es el primer adyuvante MPL aprobado para su uso generalizado en seres humanos desde las sales de aluminio. Las moléculas de lípido A sintético pueden ofrecer ventajas sobre los productos derivados de bacterias, proporcionando un producto final altamente consistente. Moléculas como PHAD ™ han demostrado un descenso de perfiles de toxicidad, en comparación con el lípido A y ahora están en ensayos clínicos fase I / II.

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