Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial.
The FUTURE I/II Study Group. Br Med J 2010; 340: c3493
Palabra clave: Papilomavirus 

Análisis combinado de los protocolos FUTURA I y II relativos a la vacuna tetravalente frente al virus del papiloma humano, centrado en su eficacia en prevenir lesiones cervicales y vulvovaginales de bajo grado tras una media de 42 meses de seguimiento en población de 16 a 26 años. El análisis se llevó a cabo según “por protocolo”, “por intención de tratar en población naive” y en “población sin restricciones”.
En población naive la vacunación reduce la carga total de condiloma en un 83% y la carga total de neoplasia cervical grado I en un 30%. En población por intención de tratar, los tipos 6 y 11 contribuyen aproximadamente a un cuarto del efecto protector frente a neoplasias intracervicales de grado I relacionada con cualquier genotipo de virus de papiloma humano.
El estudio viene a confirmar los resultados de estudios previos con menores tiempos de seguimiento. La eficacia reportada es importante por varios motivos: a) al aparecer estas lesiones de bajo grado poco tiempo después de la infección, su reducción será el primer signo clínico apreciable de las ganancias conseguidas con la vacunación, y b) los datos proporcionan importante confirmación de la proporción de lesiones de bajo grado positivas a los genotipos 6, 11, 16 y 18.

Multi-site study of HPV type-specific prevalence in women with cervical cancer, intraepithelial neoplasia, and normal cytology, in England.
Howell-Jones R, Bailey A, Beddows S, Sargent A, de Silva N, Wilson G et al. Br J Cancer 2010; 103: 209-216
Palabra clave: Papilomavirus

Con el objetivo de conocer la prevalencia de genotipos específicos de virus de papiloma humano para poder predecir el impacto de la vacunación y para diseñar estrategias específicas de screening en poblaciones vacunadas, los autores analizan la presencia de genotipos en 4.719 muestras de citologías cervicales y en 1.515 biopsias de CIN3/neoplasia intraepitelial cervical glandular y cáncer cervical en población anónima de Inglaterra en un estudio transversal.
Encuentran que la prevalencia de VPH 16 y/o 18 (con/sin otros genotipos de alto riesgo) fue del 76% en carcinomas de células escamosas, en el 82% de carcinomas adeno/adenoescamosos, en el 63% de CIN3 y en el 91% de neoplasia intraepitelial cervical glandular. De todas las mujeres infectadas por tipos de alto riesgo que pasaron una citología, los tipos no vacunales solo se encontraron en más del 60% con discariosis leve o menor y en menos del 20% de las que tenían cáncer.
En mujeres de todas las edades que pasaron un screening la prevalencia de tipos de alto riesgo fue del 16% y la de 16 y/o 18 del 5%.
Los autores concluyen que la displasia cervical de alto grado en Inglaterra se asocia predominantemente con VPH 16 y/o 18, lo que indica un alto impacto de la campaña de vacunación en su momento. Las vacunas de segunda generación y las estrategias de screening necesitan considerar las mejores vías para detectar y prevenir la enfermedad debida a tipos no vacunales.
 

A cost–utility analysis of adding a bivalent or quadrivalent HPV vaccine to the Irish cervical screening programme.
Dee A, Howell F. Eur J Public Health 2009; 20(2) 213-219
Palabra clave:Papilomavirus

Estudio de coste utilidad realizado en Irlanda referente a la vacuna frente al VPH en el que se compara el perfil de ambas vacunas. Se usó un modelo de Markov. Se tomó una cohorte de mujeres vacunadas a los 12 años de edad y sometidas a cribado con otra únicamente sometida a cribado, siguiendo ambas cohortes durante toda la vida. El modelo sólo midió los costes referidos a los servicios relacionados con la enfermedad causada por el VPH (costes directos para el sistema sanitario), midiéndose los resultados en QALYs. Se hizo un amplio análisis de sensibilidad. El valor límite en Irlanda para considerar una acción costo efectiva es de 45.000 euros/QALY. Entre las asunciones del modelo se encontraron: eficacia vacunal del 90% frente a cáncer cervical y 95% frente a verrugas genitales, VPH 16 y 18 son los causantes del 73% del cáncer cervical, 57% de CIN 2 y 3, 24% de CIN 1, el VPH 6 y 11 serían causa del 100% de las verrugas genitales y además se asume inmunidad duradera a lo largo de la vida. Como precio de ambas vacunas se tomaron 90 euros/dosis.

Para el caso base el modelo mostró un coste por QALY para la vacuna tetravalente de 25.349 euros y de 30.460 euros para la bivalente. Según los autores, para conseguir un coste efectividad similar, la vacuna bivalente debe ser un 22% más barata que la tetravalente. El modelo se reveló especialmente sensible al precio de vacuna, la tasa de descuento aplicada y el tipo de programa utilizado (escuelas o centros de salud). La administración de la vacuna en escuela presenta un menor coste que a través de centros de salud. Los autores concluyen que la vacuna frente al VPH tiene un alto potencial de coste efectividad en Irlanda. En solo uno de los supuestos analizados en el análisis de sensibilidad se superó el umbral de 45.000 euros (tasas de descuento del 5% en el caso de la vacuna bivalente). El estudio hace las mismas asunciones para ambas vacunas, no hablando de protección cruzada, lo cual tal vez desfavorezca a la vacuna bivalente.

FDA licensure of quadrivalent human papillomavirus vaccine (HPV4, Gardasil) for use in males and guidance from the Advisory Committee on Immnunization Practices (ACIP).
CDC. MMWR Weekly Report 2010; 59(20): 630-632
Palabra clave:Papilomavirus

En octubre 2009, la ACIP propuso que la vacuna tetravalente frente al virus del papiloma humano (HPV4, Gardasil) pueda recomendarse para varones de 9 a 26 años de edad para reducir la posibilidad de adquirir verrugas genitales, aunque sin la recomendación de su uso sistemático en ellos. En el presente informe analiza los últimos datos epidemiológicos, de eficacia, seguridad e inmunogenicidad vacunal y del coste-beneficio de una política de vacunación que incluya varones. Resume la carga de la enfermedad de esta población y los buenos resultados obtenidos mediante la vacunación en la misma, superponible a los reportados en mujeres.

Concretamente, es altamente eficaz para la prevención de verrugas genitales, el 90% de las cuales están provocadas por los tipos 6 y 11 del HPV, así como la mayoría de papilomatosis respiratoria recurrente. Recuerda que modelos matemáticos muestran que la estrategia sería coste-efectiva si las coberturas vacunales femeninas fuesen <80%; el incremento de los porcentajes de vacunación de niñas de 11 a 12 años podría traducirse en una mejor coste-efectividad de esta simple pauta.

La vacuna puede ser administrada a las personas de sexo masculino de edades comprendidas entre 9 y 26 años, para reducir el riesgo de contagio de verrugas genitales, aparte de su eficacia protectora frente al cáncer en las áreas expuestas al virus. Los hombres que practican saxo con hombres están particularmente expuestos a infecciones por el HPV y a sus complicaciones. La pauta vacunal, dosis y precauciones son las mismas que las recomendadas para el sexo femenino.

FDA licensure of bivalent human papillomavirus vaccine (HPV2, Cervarix) for use in females and update HPV vaccination.
Recommendations for the Advisory Conmmittee on Immunization Practices. CDC. MMWR Weekly Report 2010; 59(20): 626-629
Palabra clave:Papilomavirus

El informe actualiza las recomendaciones oficiales de la vacunación frente al papilomavirus humano (HPV) en EE UU, tras el reciente registro de la vacuna bivalente (HPV2, Cervarix) y la comercialización y uso anterior de la vacuna tetravalente (HPV4, Gardasil). Ambas vacunas se recomiendan, indistinta- y sistemáticamente, para niñas de 11 a 12 años de edad, pudiendo iniciarse a partir de los 9 años.

La pauta de vacunación sigue incluyendo 3 dosis, con los intervalos previamente recomendados: 2ª dosis a los 1-2 meses de la 1ª (con un intervalo mínimo de 4 semanas) y la 3ª a los 6 meses de la 1ª, con un intervalo mínimo de 12 semanas entre la 2ª y la 3ª dosis. Se recomienda asimismo la vacunación de las mujeres entre 13 y 26 años no inmunizadas o vacunadas de modo incompleto; si después de los 26 años no han completado la vacunación, pueden recibir las dosis restantes más allá de esta edad. La interrupción de la pauta no indica reiniciar la vacunación, sólo debe completarse. Ambas vacunas pueden coadministrarse con cualquier otra vacuna, viva o inactivada.

Pueden usarse en mujeres durante una lactancia pero no se recomienda para gestantes. No existen estudios sobre la intercambiabilidad de ambas vacunas, por lo que se recomienda completar la inmunización con el mismo preparado, aunque se admite que en caso de no poder conseguirlo, podría utilizarse uno distinto de los dos disponibles. Dada la constatación de episodios de síncope tras la aplicación de alguna dosis, se recuerda el interés del control de la recién vacunada durante unos 15 minutos.

An open-label randomized multicenter study of the safety tolerability and immunogenicity of quadrivalent human papillomavirus (types 6/11/16/18) vaccine given concomitantly with diphtheria, tetanus, pertussis, and poliomyelitis vaccine in healthy adolescents 11 to 17 years of age.
Vesikari T, Van Damme P, Lindblad N, Pfletschinger U, Radley D, Ryan D et al. Pediatr Infect Dis J 2010; 29(4): 314-318
Palabra clave:Papilomavirus

El objetivo del estudio es evaluar la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna Gardasil (papiloma 6/11/16/18) administrada de forma concomintante con la vacuna Repevax (DTPa-IPV). Ensayo clínico abierto randomizado multicéntrico realizado entre junio 2006 y mayo 2007 en el que participan 260 hombres y 583 mujeres de 11 a 17 años. Todos reciben la vacuna Gardasil con su pauta habitual, el grupo 1 recibe de forma concomitante (aunque en diferente miembro) la vacuna Repevax, mientras que el grupo 2 la recibe al mes. Se toman muestras para determinar el nivel de anticuerpos de todos los componentes de las vacunas (grupo 1 previo a la vacunación, al mes y a los 7 meses de la primera dosis; grupo 2 una muestra adicional a los 2 meses) y se monitorizaron los efectos adversos locales, generales y graves.

La respuesta inmune para todos los antígenos de Gardasil se demostró como no inferior en el grupo 1 respecto al 2 (aunque si que se observaron menores títulos de anticuerpos en el grupo 1 (diferencia no significativamente estadística pero mantenida para los 4 serotipos)). La proporción de seroconversión respecto a los 4 antígenos fue mayor del 99,7% en ambos grupos. Respecto a Repevax también se estableció la no inferioridad de la respuesta inmune para los 4 componentes.

La administración concomitante fue en general bien tolerada aunque hubo un pequeño incremento en la frecuencia del dolor de cabeza (26,9 vs 19,4%)y la hinchazón en el lugar de la inyección en el grupo 1 (8,6 vs 4,8%). En conjunto, la administración concomitante de Gardasil y Repevax se toleró sin problemas y no se detectaron interferencias en la respuesta inmune, con la ventaja que esto tiene de cara a reducir el número de visitas.

Model-based estimation of viral transmissibility and infection-induced resistance from the age-dependent prevalence of infection for 14 high-risk types of human papillomavirus.
Bogaards J, Xiridou M, Coupé V, Meijer C, Wallinga J, Berkhof J. Am J Epidemiol 2008; 171 (7): 817-825
Palabra clave:Papilomavirus

Los autores usan datos de 2 encuestas de comportamientos sexuales en Holanda en los que se clasificó a la población en 3 niveles de actividad sexual (años 2005 y 2006) para elaborar un modelo de transmisión que explique los datos existentes en el país de prevalencia de infección por HPV en muestras cervicales (datos recogidos en 1992-2002). A través de este modelo calculan la transmisibilidad específica de cada uno de los tipos de VPH así como resistencia natural a la infección.

Las predicciones realizadas con el modelo eran consistentes con las prevalencia observadas en la población menor de 30 años. La probabilidad media de transmisión por pareja heterosexual osciló entre 0,43 a 0,94 en los 14 tipos de VPH, la del 16 fue de 0,8 y la del 18 de 0,93. El modelo predijo que el descenso en la prevalencia con la edad se podría explicar no sólo por la actividad sexual y el cribado sino también por la resistencia a la reinfección, que se perdería a una tasa de entre 0,014-0,047 (1-5%) por año, la tasa para el 16 sería de un 0,042 y la del 18 de un 0,035/año.

Los resultados apoyan que la infección es altamente transmisible y sugieren una perdida gradual de la inmunidad tipo-específica a lo largo del tiempo. La alta transmisibilidad de estos virus se asocia con una baja inmunidad de grupo por lo que se hacen necesarias altas coberturas vacunales y una alta eficacia vacunal para conseguir reducir la incidencia de cáncer cervical. Esta alta transmisibilidad tiene como consecuencia que la mayoría de las mujeres adquirirán al menos 1 infección por HPV de alto riesgo.

Correlates for human papillomavirus vaccination of adolescent girls and young women in a managed care organization
Chao C, Velicer C, Slezak J, Jacobsen S. Am J Epidemiol 2008; 171 (3): 357-367
Palabra clave: Papilomavirus

Trabajo que compara las características de aquellas adolescentes y mujeres que iniciaron y no iniciaron su vacunación con VPH en EEUU. La población de estudio son las mujeres de 9 a 26 años de la cohorte del Kaiser Permanente del Sur de California que fueron identificadas y se les aconsejó la vacunación entre octubre de 2006 y marzo de 2008. Las mujeres incluidas en dicha cohorte no necesitaban hacer desembolsos económicos adicionales para la vacunación.

Se realizó un análisis multivariante para determinar la asociación de las siguientes variables con el inicio de la vacunación: variables demográficas (edad, raza, tiempo en el Kaiser y características respecto a educación e ingresos del barrio de residencia), características del proveedor de salud (especialidad médica, edad, sexo), utilización de los servicios de salud en los 2 años anteriores (número de consultas externas, atención primaria, ingresos hospitalarios, urgencias y uso de vacuna de la gripe), enfermedades relacionadas con la salud de la mujer (historia obstétrica, enfermedades de transmisión sexual (ETS), citología y resultados anormales citológicos) y enfermedades relacionadas con el sistema inmune. Se realizó un análisis secundario restringido a aquellas que habían tenido al menos un contacto con su proveedor de salud.

La cohorte incluye un total de 285.265 mujeres, todos los análisis realizados fueron estratificados por 2 grupos de edad (9-17 (diferenciando las de 9-12 años) y 18-26 años). Durante los 18 meses de estudio un total del 37 de adolescentes y 16% de mujeres iniciaron la vacunación. Se encontró una relación negativa con el inicio de la vacunación: raza negra, tener un médico de atención primaria hombre e historia de hospitalizaciones previas. Relacionados de forma positiva se encontraron: pertenecer a un barrio de mayor poder adquisitivo (asociación débil), visitas a la consulta e historia de vacunación de gripe (fuerte asociación). En las adolescentes se asoció también de forma positiva que su médico fuera pediatra. Aquellas con una historia de ETS y las que se realizaron citologías presentaron mayor frecuencia de vacunación, mientras que las que presentaban una enfermedad relacionada con la inmunidad no presentaron menor cobertura vacunal. Los resultados del análisis secundario restringido fueron concordantes con los de toda la cohorte.

Los autores concluyen que los resultados observados son útiles para interpretar los resultados de los estudios de seguridad observacionales (puesto que si las que padeciesen enfermedades de tipo autoinmune no se vacunaran, los resultados de seguridad respecto a las enfermedades autoinmunes serían difícilmente interpretables) y pueden proporcionar datos para desarrollar programas de vacunación específicos.

Entre las limitaciones apuntadas por los autores están el hecho del uso de registros electrónicos y que al trabajar con una cohorte tan numerosa incluso cuestiones no relevantes de forma práctica, pueden ser estadísticamente significativas.

Clinical trial and post-licensure safety profile of a prophylactic human papillomavirus (Types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine
Block S, Brown D, Chatterjee A, Gold M, Sings H, Meibohm A et al. Pediatr Infect Dis J 2010; 29(2): 95-101
Palabra clave: Papilomavirus

El artículo describe la seguridad de la vacuna Gardasil usando datos tanto de ensayos clínicos como del seguimiento postcomercialización.Se toman datos de un total de 5 ensayos clínicos (n=21480 niñas/mujeres de 9 a 26 años y niños de 9 a 16). Todos los eventos adversos graves o no fueron recogidos durante el periodo de estudio. Hasta junio de 2009 más de 25 millones de dosis de la vacuna se han distribuido en EEUU, y 50 millones en el mundo. Los datos del estudio de vigilancia postcomercialización sólo se toman de las vacunas distribuidas en EEUU (con datos obtenidos de los CDC a través del VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System).

Respecto a los eventos adversos descritos durante los ensayos clínicos, 8 personas tuvieron un evento adverso grave (no necesariamente ligado a la vacuna de forma casual), 0,05% en los vacunados y 0,02% en el grupo placebo. Se registraron 18 muertes (igualmente distribuidas en el grupo de vacunados y control) que se consideraron no relacionadas con la vacuna. Enfermedades compatibles con trastornos autoinmunes se diagnosticaron en el 2,4% de las seguidas en los ensayos clínicos (igual distribución en el grupo placebo y en el control).

Entre los efectos adversos locales, el dolor fue el más frecuente (81%) y presentó diferencias con respecto al grupo placebo (75% en los que recibieron placebo con componentes de aluminio y 45% en los que no contienen aluminio). No se observaron diferencias entre el grupo de vacunadas y el control respecto al dolor de cabeza y la febrícula.

El VAERS ha recibido 14,072 notificaciones relacionadas con la vacuna, sólo el 7% de ellas han sido clasificadas como graves, es decir la mitad del porcentaje que se clasifica como grave para el resto de vacunas autorizadas (hay que recordar que la declaración en el VAERS no tiene porque llevar unida una clasificación de causalidad). 

Los autores concluyen que la vacuna Gardasil está asociada con dolor local de forma más frecuente que el placebo, pero presenta un perfil de reactogenicidad y seguridad similar al placebo respecto al resto de los eventos adversos. Los datos aportados por la farmacovigilancia en EEUU apoyan claramente lo positivo del balance beneficio/riesgo.

A cost–utility analysis of adding a bivalent or quadrivalent HPV vaccine to the Irish cervical screening programme
Dee A, Howell F. Eur J Public Health 2009; 20(2) 213-9
Palabra clave: Papilomavirus

Estudio de coste utilidad realizado en Irlanda referente a la vacuna frente al VPH en el que se compara el perfil de ambas vacunas.

Se usó un modelo de Markov. Se tomó una cohorte de mujeres vacunadas a los 12 años de edad y sometidas a cribado con otra únicamente sometida a cribado, siguiendo ambas cohortes durante toda la vida. El modelo sólo midió los costes referidos a los servicios relacionados con la enfermedad causada por el VPH (costes directos para el sistema sanitario), midiéndose los resultados en QALYs. Se hizo un amplio análisis de sensibilidad. El valor límite en Irlanda para considerar una acción costoefectiva es de 45.000 euros/QALY. Entre las asunciones del modelo se encontraron: eficacia vacunal del 90% frente a cáncer cervical y 95% frente a verrugas genitales, VPH 16 y 18 son los causantes del 73% del cáncer cervical, 57% de CIN 2 y 3, 24% de CIN 1, el VPH 6 y 11 serían causa del 100% de las verrugas genitales y además se asume inmunidad duradera a lo largo de la vida. Como precio de ambas vacunas se tomaron 90 euros/dosis.

Para el caso base el modelo mostró un coste por QALY para la vacuna tetravalente de 25.349 euros y de 30.460 euros para la bivalente. Según los autores, para conseguir un coste efectividad similar, la vacuna bivalente debe ser un 22% más barata que la tetravalente. El modelo se reveló especialmente sensible al precio de vacuna, la tasa de descuento aplicada y el tipo de programa utilizado (escuelas o centros de salud). La administración de la vacuna en escuela presenta un menor coste que a través de centros de salud.

Los autores concluyen que la vacuna frente al VPH tiene un alto potencial de coste efectividad en Irlanda. En solo uno de los supuestos analizados en el análisis de sensibilidad se superó el umbral de 45.000 euros (tasas de descuento del 5% en el caso de la vacuna bivalente).

El estudio hace las mismas asunciones para ambas vacunas, no hablando de protección cruzada, lo cual tal vez desfavorezca a la vacuna bivalente.