Fundamento de los adyuvantes y nuevas perspectivas y usos

4/01/2010

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Introducción

Las vacunas son preparados que además de contener el antígeno vacunal que justifica su diseño y administración pueden acompañarse de diversas sustancias:

  1. Preservantes (fenol, fenoxietanol, tiomersal-Hg).
  2. Estabilizantes (glúcidos, aminoácidos, albúmina).
  3. Antibióticos (neomicina, polimixina B, estreptomicina).
  4. Residuos de la manufacturación (restos celulares).
  5. Adyuvantes.
     

Todas ellas tienen una misión específica y son los componentes que pueden diferenciar los distintos preparados comerciales que existen de un mismo antígeno vacunal. El componente que nos ocupa, los adyuvantes, puede ser definido como “Cualquier sustancia que acelera, prolonga o aumenta la respuesta inmune específica cuando se administra junto a un antígeno vacunal”1.

El término adyuvante deriva de la palabra latina “adjuvare” que significa favorecer, ayudar, lo que es bastante más obvio en las lenguas de origen latino que en otros idiomas, en los que el término no es tan evocativo. La historia científica de los adyuvantes como componentes de las vacunas es corta: en 1925 un inmunólogo francés, Gaston Ramon, descubrió que las vacunas que se administraban “más sucias”, más contaminadas, con tapioca en concreto, producían abscesos en los caballos en los que se aplicaban, mejorando la inmunización de los mismos. Al año siguiente, otro inmunólogo, Glenny describió la misma propiedad con las sales de aluminio, que con sus derivados como el adyuvante de Freund que une las sales con micobacterias muertas y que se describió en 1936, son los únicos adyuvantes que se han usado hasta casi la década de los 90 del siglo pasado1.

Los adyuvantes se utilizan ya que, con la excepción de las vacunas de microorganismos vivos, el antígeno administrado empieza a degradarse desde el mismo momento de la propia administración. Uno de los mecanismos de acción de los adyuvantes que clásicamente se había argumentado era precisamente la formación de depósitos de antígeno con liberación enlentecida del mismo, con lo que se prolongaba su vida media. Actualmente, además, se ha discutido sobre la posibilidad de que presenten cierta actuación como señal coestimuladora de las células presentadoras del antígeno (CPA), así como la inducción en la producción de ciertas citoquinas. Estos dos mecanismos últimos conferirían a los adyuvantes un cierto papel inmunológico en la respuesta vacunal, no tan pasivo como se venía atribuyéndoles.

Para estudiar estos mecanismos de actuación, hay que distinguir entre los distintos tipos de adyuvantes, como se muestra en la tabla siguiente:1,2,3

 

TIPO EJEMPLO GENERAL EJEMPLO ESPECÍFICO
Sales minerales Hidróxido de Al
Fosfato de Al
 
Microbiológicos Muramil dipéptido
Exotoxinas bacterianas
Endotoxinas ADN bacteriano
Freund
Toxina colérica / diftérica
Monofosforil lípido A (MPL)
Oligonucleótidos CpG
Particulados Microsferas de polímeros degradables liposomas  
Emulsiones oleosas en agua Adyuvante incompleto de Freund
Microfluidificadas
Saponinas
MF59 / AS03
SAF
QS21
Sintéticos Derivados de muramil
Copolímeros no iónicos
Murabutide
Threony MDP
L121
Genéticos MPL +  sales de aluminio AS04

 

El mecanismo de acción de las sales de aluminio, los adyuvantes más ampliamente usados hasta la fecha, aún no está aclarado del todo. Parece que promueven la captación de antígeno y activan al sistema innato en el lugar de administración. Esto lo producen a través de los siguientes mecanismos: 2,4,5,6

a) Formación de un depósito con liberación gradual del antígeno adsorbido, aumentando una mayor interacción CPA-antígeno. En modelos animales de monos, se ha podido recuperar aluminio hasta seis meses después de la administración del mismo.

b) Presentación de los antígenos de una manera multivalente particulada, que permite una internalización más eficiente por parte de las CPA.

c) Activación del complemento y la formación de un ambiente inflamatorio en el lugar de la inyección.

d) No activan directamente los TLR (Toll-like receptors, receptores de los macrófagos que al reconocer estructuras, generalmente de origen infeccioso, forman parte importante de la respuesta del sistema inmunitario innato), pero facilitan la maduración de los mismos,

i. ↑ citoquinas pro-inflamatorias.

ii. ↑ la expresión MHC clase II CD86

iii. ↓ CD14.

Un segundo mecanismo de actuación ha sido descrito recientemente por diferentes grupos de inmunólogos a lo largo del 2008. Consiste en la activación del complejo inflamasoma, que consiste en un complejo de proteínas que tienen diferentes funciones en el sistema de defensa natural. Los miembros de la familia de proteínas "NALP" (que incluye a la criopirina) son los principales bloques del inflamasoma. Dos tipos se han descrito detalladamente: el inflamasoma NALP1 y el inflamasoma NALP3 o criopirina, pero probablemente hay muchas más variantes. La estimulación de la criopirina da lugar a una serie de reacciones internas que provocan en última instancia la activación de la citoquina proinflamatoria interleukina-1 beta (IL-1 B). Esta interleukina, alternadamente, es secretada por el macrófago y los desencadenadores del ciclo de acontecimientos moleculares que dan lugar a la inflamación. Se cree que el inflamasoma actúa como un censor temprano capaz de detectar las señales de peligro que amenazan a la célula y fijar los mecanismos de defensa de las personas. En el caso de las sales de aluminio, la diana podría ser NALP3, la cual interactúa con otras proteínas (CARD y caspasa1) para formar el complejo inflamasona. Este complejo promovería la maduración de proteínas proinflamatorias como interleucina 1 ?, interleucina 18 e interleucina 3. Un hecho muy interesante es que la activación de NALP3 podría ocurrir por la liberación de ácido úrico y ATP producida por necrosis tisular y que efectivamente se encuentran elevados en el lugar de la administración 6,7,8.

Las emulsiones oleosas en agua se han encontrado últimamente en el centro de una polémica como componentes de la vacuna frente a la gripe pandémica. Los dos adyuvantes son MF59, componente de la vacuna Focetria® (Novartis) y AS03, integrante de Pandemrix® (Glaxo). La Organización Mundial de la Salud, en los planes de preparación frente a una pandemia de gripe, diseñados y concebidos pensando en una amenaza H5N1, fomentó la investigación y uso de adyuvantes para conseguir disminuir la cantidad de antígeno necesario para conseguir una buena respuesta inmunitaria y, consecuentemente, aumentar el número de dosis disponibles. La composición de ambos adyuvantes es similar. MF59 tiene 9.75 mg de escualeno, 1.175 mg de polisorbato 80 y 1.175 mg de sorbitan; AS03 tiene 10.69 mg de escualeno, 4.86 mg de polisorbato 80 y 11.86 mg de ?-tocoferol. En concreto, MF59 se puede representar como un núcleo de escualeno rodeado de polisorbato 80 (tween 80) y sorbitan que le dan estabilidad y forma esférica, del que se proyectan como espículas las moléculas de antígeno. MF59 fue desarrollado en 1990 por la entonces compañía farmacéutica Ciby-Geigy, hoy parte de Novartis. Se ha usado comercialmente desde 1997 en la vacuna Fluad®, antigripal para mayores de 65 años. Está avalado por unos 60 ensayos clínicos, en los que han participado más de 33.000 sujetos y se han administrado hasta la fecha unos 50 millones de dosis en todo el mundo. Está aprobado por la EMEA, no por la FDA. Su mecanismo de acción se relaciona con un aumento en la captación del antígeno, sin formación de depósito (como las sales de aluminio).6,7,9

Básicamente:

  • recluta muy rápido mononucleares CD11 .
  • se localiza en ganglios linfáticos en células CD80 y CD86
  • como consecuencia, se facilita la maduración a células dendríticas.
  • induce la expresión de genes ACR, que activan citoquinas, quemoquinas y moléculas de adhesión.
  • actúa como inductor de un ambiente microinflamatorio que indirectamente activa las CPA sin activar los TLR.

Lo que ha dado “fama” y polémica, tanto a MF59 como a AS03, más reciente que el anterior, pero muy parecido, es la presencia del escualeno. A raíz de un artículo publicado en Experimental and Molecular Pathology en 2000 por Pamela Asa y su grupo y titulado “Antibodies to Squalene in Gulf War Syndrom”,10 se desata una controversia alimentada por la especial sensibilidad de la sociedad estadounidense sobre todo lo relacionado con la Guerra del Golfo y sus consecuencias. En el mencionado artículo se afirma que el 95 % de los soldados con síndrome de la Guerra del Golfo (un síndrome de sintomatología muy abigarrada, sin diagnóstico preciso y normalmente por exclusión) presentaban anticuerpos frente a escualeno (ACE), por 0% del grupo control. Sin embargo, era curioso que ninguna de las vacunas administradas a estos soldados tuviera el escualeno en su composición. Además, ya por aquellas fechas existían estudios que mostraban que los ACE aumentaban conforme lo hacía la edad (sugiriendo una probable exposición ambiental), por lo que no se encontraba explicación al hecho de que el grupo control no tuviera en ningún caso anticuerpos. En 2002, el mismo grupo de trabajo publica otro artículo en la misma revista en la que relaciona la presencia de ACE con determinados lotes de vacuna frente al ántrax: 8 soldados con ACE / 17 vacunados con un determinado lote versus 0 soldados con ACE / 8 vacunados con un lote distinto (p < 0.5)11.

Además, en el estudio demostraron tres seroconversiones tras una administración vacunal. Hay que tener en cuenta que las dosis de vacunación frente al ántrax ascendieron, en ese periodo en las Fuerza Armadas de Estados Unidos, a 2.3 millones de dosis.

El escualeno es una sustancia natural precursora de los esteroides y que se encuentra en el organismo humano. Presente en gran cantidad de alimentos, se puede extraer hasta un 0,7 % en el aceite de oliva. De forma comercial, se obtiene del hígado de tiburón para elaborar productos cosméticos, especialmente para hidratar la piel, como cremas o jabones. Por lo tanto, la exposición en la población, es casi la norma. En 2006, del Giudice y colaboradores publicaron un trabajo en 2006 en Clinical and Vaccine Immunology, en el cual demostraban que no existía diferencia de ningún tipo en cuanto a la proporción de ACE, tanto medidos como IgG como IgM entre individuos vacunados con vacuna antigripal con MF59 e individuos vacunados frente a la gripe con un preparado sin MF5912. De las 6 condiciones que la American Vaccine Safety Committee ha establecido para atribuir un efecto adverso a una vacuna, ninguna se cumple en el caso del escualeno, ni siquiera la relación temporal, ya que los hallazgos de Asa y colaboradores de tres seroconversiones detectadas tras vacunación frente a ántrax no se contrastaron con los 2.5 millones de dosis administradas para comprobar si era sólo una coincidencia temporal sin causalidad. Finalmente, y para aparcar esta falsa polémica, Pellegrini y colaboradores publican en Vaccine en 2009, un análisis integrado de las bases de datos sobre seguridad vacunal, analizando más de 20.000 personas vacunadas con vacunas que tenían MF59 como adyuvante y contrastando los eventos adversos informados con 7.500 personas vacunadas sin MF593.

Tras comparar y ajustar, los riesgos relativos encontrados son similares para todos los efectos adversos encontrados (totales, enfermedades cardiovasculares, enfermedades crónicas, muerte) y sólo se encuentra una diferencia significativa con relación a la presencia de efectos adversos locales en las 72 horas siguientes a la vacunación en contra de las vacunas que tienen MF59 en su composición.

Pero hay más adyuvantes en nuestro mercado: el AS04 está presente en Fendrix® (vacuna de hepatits B recomendad en pacientes con insuficiencia renal crónica) y Cervarix® (vacuna frente al papiloma virus). El AS04 es lípido A purificado tras hidrolización débil y adsorbido a fosfato de aluminio. Este lípido A procede de cepas no patógenas de Salmonella minnesotta y es capaz de activar los TLR tipo 4 (están descritos 11 tipos diferentes de receptores TLR), de los que los macrófagos encargados de presentar el antígenos son muy ricos. Además, promueve expresión de citoquinas, activa la migración de las CPA a las áreas T-dependientes de los ganglios linfáticos y facilita la maduración de los linfocitos T inmaduros8.

Otros adyuvantes, como AS02, son en realidad la unión del lípido A y un componente de la corteza de un árbol ornamental suramericano (Quillaja saponaria), denomiando QS21. El mecanismo de acción no se relaciona con la estimulación de receptores celulares, sino que acelera la maduración de células dendríticas y al ser un derivado de la saponina, es muy lítico promoviendo la liberación de ATP y ácido úrico, ya mencionados como posibles factores importantes en el mecanismo de acción de los adyuvantes. Esta molécula se ha probado con éxito como adyuvante en la vacuna frente al virus de la hepatitis B y de forma experimental como componentes de vacunas frente a VIH, tuberculosis y, sobre todo, malaria, con un 30 % de reducción de casos de malaria en niños y un 50% en las formas graves.2,8

En un paso más, AS01 es la unión de lípido A, saponina QS21 y un medio de transporte como es un medio liposomal. Este adyuvante se está usando en la vacuna experimental frente a la malaria RTS,S. En el anexo 1 se reflejan los ensayos en marcha.2,8 Podemos afirmar, por tanto, que el papel de los adyuvantes no es sólo un rol pasivo en el cual se produce un mayor exposición temporal del antígeno para que la respuesta inmunitaria sea más eficaz. A esta actuación se suma un activo papel inmunitario que permite que ejerzan su acción de una forma más específica.

En un editorial publicado en 2008 en Human Vaccines, dos inmunólogos de calado, Tagliabue y Rappuoli afirman que la era de los adyuvantes post-aluminio ha comenzado, que tanto MF59 como AS03 incrementan la respuesta inmunitaria y que sólo es el principio de una nueva era.13

La EMEA ha aprobado con rapidez nuevas vacunas adyuvadas con MF59 y AS03 frente a la gripe pandémica A, basándose en estudios previos sobre vacunas modelo (mock-up vaccines) fichas técnicas. Sin embargo, la FDA, el organismo encargado de aprobar el uso de nuevas vacunas en EE.UU. se ha mostrado más reticente entre otras razones, como afirma Amesh Adalja del Centro de Bioseguridad de Pittsburg, “porque la opinión pública en EE.UU. es más litigante y existen gran número de grupos que forma un poderoso lobby antivacuna”.8

Desde otra perspectiva, el aumento de población debilitada (más inmunodeprimidos, más inmunosenescentes, necesidad de vacunar a niños más pequeños y prematuros), así como la necesidad de optimizar más antígeno (más dosis vacunas, menos administraciones con lo que se puede mejorar la aceptabilidad y el cumplimiento del calendario) llevan al desarrollo de estas moléculas.

En estos momentos hay estudios muy avanzados de nuevos adyuvantes:8

  1. IC31, que es un oligodeoxinucleótido unido a un péptido antimicrobiano que actúa activando vías del sistema innato.
  2. AS02 y AS01, ya mencionados.
  3. MPL-TLR7, un adyuvante desarrollado por Pulendran para disminuir la cantidad de antígeno necesario para inmunizar frente al virus de la gripe H5N1. Se han obtenido respuestas con dosis de 0,1 ?g
  4. Se están usando mutantes no tóxicas de Escherichia coli enterotoxigénica para vacunas frente a la diarrea del viajero usando como vía de administración la vía cutánea.

Por lo tanto, estamos de acuerdo con la editorial antes comentada sobre el comienzo de una era y esperamos que el conocimiento sobre los mecanismos de acción de los adyuvantes y sobre todo, su seguridad nos permitan confiar más en ellos y que no sean más “the dirty little secret of vaccines” como afirma un inmunólogo de prestigio como Bali Pulendran, aunque su frase se ha descontextualizado en una muy difundida enciclopedia colectiva de internet. En su afirmación, Pulendran esperaba que el campo de los adyuvantes fuera, precisamente, un campo en el que jugasen en el mismo equipo tanto inmunólogos como vacunólogos.

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