Vacunas contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH/SIDA): ¿en qué momento del camino estamos?

Autor: Dr. José Alcamí.
Cargo: Unidad de Inmunopatología del SIDA. Instituto de Salud Carlos III Madrid (España)
Titulación: Doctor en Medicina.


¿Cuál es el objetivo de las vacunas?
Lo que pretendemos con cualquier vacuna es realizar un “simulacro” de infección que ponga en marcha el sistema inmune. Este simulacro se realiza con virus inactivados, atenuados o fragmentos de proteínas virales capaces de inducir una potente respuesta inmune.

Esta estrategia permite que en el momento en que se produzca el contacto real con el germen contra el que hemos sido vacunados, la respuesta inmune tarda sólo 48-72 horas en generar anticuerpos y linfocitos activos frente al virus.

Las vacunas por tanto “engañan” al sistema inmune haciendo creer que ha sido infectado. Esta estrategia es tan eficaz que las vacunas han permitido no sólo el control de enfermedades graves como la difteria, la rabia, la polio o el sarampión sino que pueden conseguir la erradicación completa de virus del planeta, como ya se ha producido con el virus de la Viruela y se espera conseguir con el de la polio en los próximos años.

¿Por qué es tan difícil obtener una vacuna contra el SIDA?
El desarrollo de una vacuna frente al VIH es la gran asignatura pendiente de la investigación sobre el SIDA. Veinte años después de las primeras declaraciones triunfalistas, la realidad es que a la pregunta de si es posible una vacuna frente al SIDA, la única respuesta es que no lo sabemos.

Sin embargo esta actitud optimista no debe ser sustituida por una posición negativista. Tan insensato es dar una fecha para la obtención de una vacuna frente al VIH como afirmar que esto no será nunca posible.

La obtención de una vacuna preventiva eficaz frente al VIH es una empresa llena de riesgos e incertidumbres pero en los últimos cinco años hemos aprendido mucho sobre los mecanismos de interacción entre el VIH y el sistema inmune que explican por qué es tan difícil conseguir una vacuna. Desde el punto de vista científico las dificultades pueden clasificarse en cuatro apartados:

1. La carencia de un modelo animal.
2. La caracterización de los determinantes mayores de inmunogenicidad.
3. La definición de marcadores surrogados de protección inmune.
4. Los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune.

1.-La carencia de un modelo animal
Sólo los grandes primates se infectan experimentalmente por el VIH pero en estas especies el VIH-1 no produce enfermedad por lo que son modelos muy limitados para estudios de patogenia y protección por vacunas.

El macaco es el mejor modelo para los estudios de vacunas ya que es susceptible a la infección por SIV y VIH-2 pero tiene la limitación inherente a utilizar un virus diferente al humano en un huésped alejado de nuestra especie.

 
2.-La caracterización de los determinantes mayores de inmunogenicidad
No todas las proteínas virales o sus fracciones son útiles como vacunas. Aquellas que son eficaces se denominan “determinantes o epítopos mayores de inmunogenicidad” y constituyen las dianas virales por excelencia.

En el caso del VIH no se han encontrado hasta la fecha determinantes de inmunogenicidad similares a los encontrados en otros virus como polio o gripe ya que los epítopos inmunodominantes identificados difieren entre las distintas variantes virales, lo que representa una limitación importante para preparar una vacuna universal.

3.-La definición de parámetros de protección inmune eficaz
En el paciente infectado por el VIH se ha descrito una respuesta inmune intensa que abarca prácticamente todos los mecanismos efectores del sistema inmune pero desconocemos cuales de estos mecanismos son realmente eficaces para protegernos y controlar la infección.

Este es un aspecto esencial para valorar una vacuna ya que la identificación de estos marcadores de eficacia inmunológica nos permitiría predecir el éxito de una vacuna sin tener que esperar a eventos clínicos.


4.-Los mecanismos de escape viral a la respuesta inmune
a. Variabilidad genética. El VIH presenta una alta tasa de mutacion que genera una gran variedad genética a nivel poblacional pero también en cada individuo infectado, que le permite eludir la acción de anticuerpos y células.

b. Rapidez en el establecimiento de la infección. Después de su inoculación en el organismo en muy pocos dias el virus se acantona en “reservorios” celulares en los que persiste a pesar de la respuesta inmune. .

c. Latencia y reactivación. El VIH es capaz de infectar en forma latente sus células diana y escapa así de manera absoluta a la vigilancia imunológica. A partir de este estado se reactiva de una manera extraordinariamente rápida, lo que representa un obstáculo importante para que los linfocitos anti-VIH reconozcan y destruyan las células productoras antes de que hayan generado una progenie viral.

d. Las características de la envuelta viral y el escape a la acción de los anticuerpos
La proteína de la superficie o envuelta viral es la diana preferente de los anticuerpos neutralizantes. En el VIH esta proteína tiene una conformación “plegada” que oculta las zonas conservadas de la proteína, que son aquellas frente a las que los anticuerpos neutralizantes son más eficaces.

Las zonas de la proteína que se encuentran expuestas pueden ser bloqueadas por anticuerpos pero al tratarse de regiones muy variables mutan facilmente y escapan a la acción de los anticuerpos.

Situación actual en el desarrollo de una vacuna frente al VIH
Todos los abordajes realizados en estos veinte años han fracaso tanto en modelos experimentales como en ensayos en humanos. Los modelos clasicos similares a los de otras vacunas y basados en virus atenuados, inactivados o inmunización con la proteína de la envuelta han fracasado.

Los estudios que utilizan proteínas recombinantes (gp120/gp160) son los únicos que han alcanzado la fase III pero los resultados no han mostrado ningún beneficio en la protección frente a la infección.


Debido a estos fracasos, a partir de los años 90 se han generado nuevos prototipos de vacunas basados en la modificación genética de otros virus en los que se introducen genes del VIH para que al expresarlos induzcan una potente respuesta inmune.

Desgraciadamente los datos recientemente publicados de estos ensayos muestran que estas vacunas no son protectoras en animales al no inducir anticuerpos neutralizantes y que la inducción de una respuesta celular en humanos se produce en un porcentaje muy reducido de pacientes por lo que se ha desechado el paso a fases clínicas más avanzadas. Una información completa y actualizada sobre la situación de las vacunas existentes y ensayos clínicos se puede obtener aquí y aquí.

¿Qué utilidad puede tener una vacuna contra el VIH en un paciente infectado?
Cuando hablamos de vacunas nos referimos a vacunas preventivas, es decir, preparaciones que protegen al sujeto no infectado de la infección.

Sin embargo, en los últimos años se ha desarrollado un nuevo tipo de vacunas denominadas “vacunas terapeúticas” dirigidas a pacientes que ya se encuentran infectados.

El objetivo de estas vacunas no es prevenir la infección sino potenciar el sistema inmune del paciente para que éste pueda controlar la infección. Las vacunas terapéuticas basadas en la inmunización con células dendríticas es el abordaje más prometedor en estos momentos.

 

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Algunas preguntas planteadas en el momento actual


a. ¿Por qué es tan difícil saber si obtendremos una vacuna frente al SIDA?

La infección por HIV se establece en un periodo muy corto de tiempo infectando un reservorio importante de células en el sistema inmune.

Por lo tanto, es posible que a pesar de la respuesta inmune inducida por una vacuna el virus pueda “establecerse” en los reservorios y desde allí replicar de forma persistente.

b. ¿Qué objetivos debe alcanzar una vacuna frente al SIDA?

Un aspecto muy debatido es el “objetivo final” que debe alcanzar la vacuna. Algunos científicos proponen que si no es posible inducir una “inmunidad completa” que erradique la infección, puede bastar una respuesta inmunitaria capaz de controlar el nivel de replicación viral a niveles lo suficientemente bajos para que no se produzca la destrucción del sistema inmune.

El objetivo no sería tanto evitar la infección como atenuarla, de manera que los pacientes infectados se transformen en sujetos capaces de convivir con el virus. Sin embargo es dudoso que a medio o largo plazo la “atenuación de la infección” sea un fenómeno definitivo.

Otro aspecto debatido es el nivel de protección que debe “exigirse” a la vacuna. Frente a la alta eficacia de protección de la mayoría de las vacunas (superior al 90%) en distintos foros se consideran “suficientes” tasas de protección situadas en torno al 25%. La eficacia de estas vacunas parcialmente protectoras es una incógnita. Quizás, en países o poblaciones de riesgo con altas tasas de prevalencia una vacuna de este tipo pueda conseguir un beneficio, pero desconocemos a medio plazo su impacto real en la evolución de la epidemia.

c. Vacuna universal o vacuna “a la carta”

El problema de la variabilidad. Algunos autores sugieren que la variabilidad entre subtipos representa un obstáculo para el desarrollo de una vacuna universal y que deben fabricarse vacunas basadas en los subtipos circulantes en cada región.

Sin embargo, los nuevos prototipos de vacunas utilizan como dianas genes virales que tienen una variabilidad mucho menor que la envuelta. De hecho, distintos trabajos demuestran que la respuesta inmune inducida por la vacunación frente a un subtipo del VIH es activa frente a otros subtipos.

d. ¿Cómo, cúando y donde se va a evaluar la eficacia de las distintas vacunas?

La eficacia de una vacuna frente al SIDA ha de evaluarse forzosamente en poblaciones que tengan una elevada tasa de ataque de la infección con el fín de poder obtener diferencias significativas entre los grupos control y vacunado en el periodo de tiempo más corto posible.

Esto hace que prácticamente todos los ensayos se realicen en Africa y el sudeste asiático. La realización de ensayos en países en vías de desarrollo plantea una especial vigilancia al cumplimiento de todos los requisitos éticos para realizar ensayos clínicos en humanos como el desarrollo de de estructuras sanitarias que permitan el seguimiento de la población vacunada.

Conclusión
La Iniciativa Global para obtener una vacunas contra el SIDA pretende responder a este desafío mediante la creación de centros de investigación en vacunas coordinados a nivel mundial en los que se combinen:

(i) una masa crítica de investigadores,

(ii) una dedicación única por parte de los mismos al desarrollo de prototipos de vacunas frente al VIH, (iii) un compromiso a largo plazo por parte de instituciones académicas, gubernamentales y privadas, (iv) recursos suficientes y

(v) intercambio continuo de la información y colaboración con el sector privado.

Las grandes organizaciones (NIH, ANRS, UE, Fundación Gates) financiarían estos centros de desarrollo de vacunas y coordinarían su labor. Los prototipos considerados potencialmente interesantes deberán cumplir unos requisitos mínimos para su aplicación en la clínica, lo que supone definir estos criterios de eficacia.

Por último, deben ponerse en funcionamiento las estructuras sanitarias requeridas para la realización de los ensayos en fases clínicas en países en desarrollo y definir claramente los criterios éticos que deben cumplir estos ensayos.

Dado el gran número de prototipos existentes la aplicación de criterios homogéneos de valoración es la única manera de poder llegar a conclusiones consistentes y extrapolables a todas las situaciones. Sólo el esfuerzo científico combinado con un esfuerzo solidario sin precedentes permitirá concluir si es posible una vacuna frente al VIH y si su aplicación será suficiente para frenar la actual pandemia de SIDA.

Bibliografía:
1. Unidad de Inmunopatología del Sida. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo.
2. Encuentro digital con José Alcamí: El Mundo 2004
3. Joseph J, Etcheverry F, Alcami J, Maria GJ. A safe, effective and affordable HIV vaccine--an urgent global need. AIDS Rev. 2005 Jul-Sep;7(3):131-8.
4. Larkin M. Gates Foundation gives boost to AIDS vaccine discovery.
Lancet Infect Dis. 2006 Sep;6(9):549
5. HIV Vaccine Trial Network  y la información sobre ensayos (estudios) sobre vacuna del sida en castellano
6. IAVI: Internacional AIDS Vaccine Iniciative 

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Last Updated ( Thursday, 22 March 2007 16:35 )