Vacunas contra el VIH

Julio 2003

Autor: José Alcamí.
Unidad de Inmunopatologia del SIDA. Centro nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda 28220.
Palabra clave: VIH

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1. Introducción

El desarrollo de una vacuna eficaz frente al VIH es la gran asignatura pendiente de la investigación sobre el SIDA y su obtención se ha convertido en un objetivo científico prioritario.

Al debate sobre los aspectos estrictamente científicos se han sumado consideraciones éticas, económicas y el transfondo social de la insostenible situación originada por la progresión de la pandemia de SIDA. La explosión de la epidemia de SIDA en los países en vías de desarrollo ha planteado la necesidad de adoptar medidas preventivas urgentes y el acceso expandido a la medicación antiretroviral.

Sin embargo, en algunas zonas del mundo estas medidas aunque imprescindibles serán probablemente insuficientes para frenar la epidemia por lo que la obtención de una vacuna eficaz es la única posibilidad de control de la epidemia en dichos países en los que se encuentra el 95% del total de pacientes infectados por el VIH . 

2. Prototipos de vacuna frente al VIH. Resultados experimentales

a. Virus atenuados

Las vacunas de virus atenuados son sin duda las más eficaces porque el germen realiza una serie limitada de ciclos de replicación y simula una infección a bajo nivel que induce todo el espectro de respuesta antiviral en un contexto fisiológico.

En el caso de los lentivirus uno de los hallazgos más espectaculares fue el que demostró que una variante defectiva de SIV deleccionada en el gen Nef y otros genes reguladores inducía una respuesta protectora frente al “challenge” con virus viables altamente agresivos.

Estos datos experimentales tuvieron un correlato natural en la “Cohorte de Sydney”. Con este nombre se designa a 14 pacientes que fueron infectados por vía sanguínea a partir de un donante seropositivo y que después de 12 años de la infección presentaban un excelente estado clínico e inmunológico. El clonaje y caracterización del virus de estos pacientes y del donante demostró que presentaba delecciones en el gen Nef y en secuencias reguladoras críticas de la región 3´LTR.

Estos hallazgos hicieron proponer la utilización de vacunas de virus atenuados VIH similares a los mutantes SIV defectivos. Sin embargo, es importante destacar que las vacunas atenuadas suelen utilizarse frente a virus que no se establecen definitivamente o, alternativamente, el virus atenuado no es capaz de persistir en el hospedador.

Este no era el caso para los virus defectivos en Nef que no sólo infectan al hospedador sino que replican y persisten en el mismo, lo que conlleva un riesgo de reactivación o deriva a variantes más agresivas en el sujeto vacunado.

Los primeros datos alarmantes vinieron de la vacunación de macacos recién nacidos en los que el virus inocuo en adultos inducía rápidamente una infección agresiva y la muerte por inmunodeficiencia. or otra parte, el seguimiento prolongado de los pacientes de la cohorte de Sydney permitió objetivar en algunos sujetos un deterioro inmunológico y repuntes en la carga viral.

De igual manera algunos macacos adultos vacunados con el virus SIV defectivo desarrollaron SIDA a partir del virus con el que habían sido vacunados que experimentó reversiones del fenotipo mutante. Por estos motivos, la utilización de vacunas de virus defectivos frente al VIH se encuentra descartada en el momento actual y este abordaje se encuentra explícitamente excluido en las recomendaciones de las agencias reguladoras.

b. Virus inactivados

El empleo de virus inactivados ha sido un abordaje muy poco utilizado en los prototipos de vacunas preventivas. Por el contrario éste es el modelo más ampliamente utilizado en las vacunas terapéuticas de las que el Remune es el prototipo.

Estas preparaciones virales están compuestas por viriones completos o por partículas a las que se ha eliminado la envuelta, que posteriormente son inactivadas con formaldehido y que se administran en conjunción con adyuvante incompleto de Freund. Siguiendo esta estrategia se han desarrollado ensayos clínicos de vacunación terapeútica que se analizan en el apartado correspondiente.

c. Proteínas virales

Las primeras vacunas frente al VIH se basaron en el modelo de inmunización frente a la hepatitis B. Estas vacunas estaban compuestas por proteínas gp120 y gp160 recombinantes producidas por ingeniería genética o utilizando virus vaccinia clásicos como vector de expresión.

En los ensayos preclínicos y en los estudio de fase I y II el preparado fue seguro e indujo la síntesis de anticuerpos frente a la envuelta vira l. Sin embargo, los anticuerpos inducidos fueron incapaces de neutralizar “in vitro” variantes de campo aisladas de pacientes.

A pesar de las evidencias en contra de una vacuna de este tipo, se han continuado los ensayos con este tipo de preparado que como era previsible han terminado en un fracaso sonoro recientemente comunicado.

Otros ensayos han utilizado la proteína reguladora “tat” que en algunos estudios en macacos ha dado excelentes resultados de protección aunque su papel sigue siendo controvertido.

d. Péptidos virales

La utilización de péptidos aislados como vacuna no induce una respuesta protectora suficiente frente a muchos gérmenes.

Esto es debido a su baja potencia como inmunógenos considerados aisladamente y a hecho de que los anticuerpos no reconocen en muchos casos la estructura primaria de la secuencia de aminoácidos sino estructuras secundarias y terciarias en las proteínas diana que no son simuladas por los péptidos.

Por este motivo los péptidos se utilizan generalmente en combinación con otras preparaciones de vacunas como vectores virales o ADN con el fín de inducir una inmunización complementaria.

Las ventajas de estas combinaciones es la baja toxicidad, la posibilidad de preparar “coktails” de péptidos que cubran un abanico de aislados virales en aquellas proteínas que presentan una alta variabilidad y la utilización de “péptidos mixtos” que incluyen epítopos inmunodominantes T y B y que inducen una respuesta tanto humoral como celular.

e. Vectores microbianos

En estos sistemas se utilizan virus o bacterias en cuyo genoma se insertan genes del VIH de manera que sus proteínas son expresadas en el curso de la replicación de los vectores en la célula hospedadora. Los modelos más desarrollados son los que utilizan poxvirus (Vaccinia, Canaripox, Modified Ankara Virus/MVA) y adenovirus.

Otros abordajes basados en nuevos otros sistemas virales (lentivirus, fagos), y bacterianos (salmonella, BCG recombinante). La ventaja de estos sistemas radica en que se pueden insertar varios genes virales y dada la replicación intracelular de los vectores se induce una fuerte expresión de las proteínas virales y una potente respuesta inmune, especialmente celular, frente a las mismas.

Los prototipos de vacunas actualmente en desarrollo incluyen los genes gag, pol, env y nef en distintas combinaciones y distintas estrategias de inmunización inicial y dosis de recuerdo.

Este tipo de preparaciones han fracasado como vacunas preventivas en modelos animales ya que por el momento no han conseguido una inmunidad protectora, probablemente debido a que la respuesta humoral inducida frente a proteínas del VIH es errática y poco potente.

Sin embargo sí inducen una potente respuesta celular que hace que los niveles de carga viral se estabilicen en niveles bajos (3 log. menos que en el grupo control no vacunado) por lo que se plantea su potencial utilidad para “atenuar” la infección transformando en el mejor de los casos posibles a los individuos vacunados en “supervivientes a largo plazo”.

Se espera que los nuevos vectores como BCG, Salmonella y Poliovirus induzcan una mayor inmunidad humoral y celular s nivel de mucosas al administrarse por vía oral mejorando así la eficacia de estas vacunas.

f. Vacunas de ADN

La observación de que el “ADN desnudo” es capaz de inducir una respuesta inmune frente a distintos virus en diferente modelos animales abrió un nuevo campo en el desarrollo de vacunas.

En modelos de infección con SIV y SHIV se ha observado que al igual que con los vectores microbianos, la inmunización con ADN es capaz de inducir una respuesta inmune que si bien no es protectora frente a la infección puede en muchos casos atenuar la replicación viral y los sintomas clínicos.

g. Nuevos adyuvantes

Los adyuvantes son preparados que potencian la respuesta inmune de los antígenos vacunales mediante distintos mecanismos. Los adyuvantes clásicos como el de Freund son lisados bacterianos que al inducir una respuesta inflamatoria inespecífica “reclutan” células inmunes al sitio de la inyección.

Otros como el ISCOM o los liposomas mejoran la presentación de antígenos. Sin embargo, trabajos recientes han mostrado la eficacia del uso de interleucinas, especialmente las activadoras de respuestas de tipo TH1 (interleucinas 2 y 12) o quimiocinas (MCP) en la potenciación de la respuesta inducida por vacunas utilizando vectores virales o ADN desnudo.

3. Situación actual de la vacuna frente al VIH

a. Vacunas preventivas

No disponemos de una vacuna preventiva frente a la infección por el VIH y en ningún modelo animal se ha conseguido la protección frente a la infección con las estrategias previamente descritas.

En el momento actual el desarrollo de vacunas preventivas en humanos se centra en la utilización de vectores de expresión viral y bacteriana, ADN desnudo, o combinaciones de los mismos con péptidos recombinantes que abarquen un espectro amplio de proteínas virales como dianas.

En la tabla 1 se detallan los ensayos actualmente en curso y en la tabla 2 aquellos cuya introducción en fase clínica se prevé para los próximos años. Los únicos ensayos en fase III son los basados en la utilización de gp160 del subtipo B o B/E en Estados Unidos y Tailandia.

Los resultados del estado realizado en Estados Unidos, Canadá y países europeos se han comunicado recientemente y no han demostrado ninguna eficacia de este preparado vacunal. Esto era previsible ya que como se ha comentado previamente su eficacia a priori era muy dudosa dado que los anticuerpos inducidos son incapaces de inducir protección frente a aislados de pacientes in vitro.

Entre los protocolos más avanzados para su paso a la fase clínica de los nuevos prototipos de vacunas se encuentran el desarrollado por Aventis Pasteur en Uganda que utiliza un vector de tipo Canarypox para la expresión de proteínas estructurales del virus (fase I) y el recientemente anunciado protocolo de vacunación con ADN y MVA en Kenia bajo el control de la Universidad de Oxford.

b. Vacunas terapéuticas

El objetivo de las vacunas terapéuticas es potenciar la respuesta inmune frente al VIH en situaciones de supresión viral con el fin de que esta respuesta controle su replicación.

Este abordaje fue contemplado con escepticismo por la comunidad científica ya que no existía un fundamento claro que justificara el valor añadido de inmunizar con proteínas virales muy conservadas en pacientes que ya presentaban altos niveles de replicación viral.

Sin embargo, la introducción de las terapias potentes (HAART) han abierto una nueva perspectiva en la utilización de este tipo de vacunas ya que en un contexto de supresión virológica y reconstitución inmune, su empleo podría potenciar la respuesta específica frente al VIH.

Los datos publicados hasta el momento no son alentadores aunque la mayoría de los trabajos presentados son estudios abiertos con una gran heterogeneidad en cuanto al antígeno utilizado, las características de los pacientes y las condiciones de inmunización.

La publicación por parte de los investigadores en contra del criterio de la compañía farmacéutica del primer ensayo controlado doble ciego utilizando el inmunógeno “Remune” ha generado una gran polémica. En este estudio no se observa un beneficio clínico, inmunológico o virológico relevante de la inmunización terapéutica con Remune.

En un subestudio de este trabajo en que se analizó la respuesta anti-VIH en un grupo de paciente se observó efectivamente una inducción de CTLs específicos frente al VIH en los pacientes tratados con Remune respecto al grupo control.

Sin embargo, ese aumento de la respuesta CTL no repercutió en un descenso de la carga viral ni en una mejoría clínica significativa. Por lo tanto, no parece que en el caso de las inmunizaciones terapéuticas dispongamos todavía de un marcador subrogado de eficacia. Sin embargo otros autores obtienen una correlación en un subgrupo de pacientes entre inmunización con Remune, disminución moderada de la carga viral e inducción de respuestas celular específica frente a VIH.

En resumen, los ensayos con Remune están muy cuestionados en el momento actual y se requieren más datos para concluir la eficacia de este tipo de preparaciones. En el campo de las vacunas terapéuticas se observa una tendencia creciente a utilizar los prototipos de vacunas preventivas en pacientes seropositivos con el fin de inducir respuestas inmunes específicas.

En resumen en el momento actual no existe ningún prototipo de vacuna que haya demostrado eficacia en protección frente a la infección ni siquiera en modelos animales y ninguna vacuna terapéutica ha demostrado una repercusión en parámetros clínicos o virológicos relevantes. 

Tabla 1. Ensayos de vacunación preventiva frente al VIH

Fecha de inicio

Vacuna

Subtipo

País

Nº de voluntarios

Fase I/II

       

1993

Péptido sintético MN-V3

B

China

23

1994

Péptido sintético MN-V3
Péptido sintético MN-V3

B
B

Tailandia
Brasil

24
30

1995

Envuelta gp120
Envuelta gp120

B
B

Tailandia
Tailandia

30
52

1996

Proteína recombinante V3

B

Cuba

30

1997

Envuelta gp120

B,E,B/E

Tailandia

380

1998

Envuelta bivalente gp120

B/E

Tailandia

90

1999

Vector Canarypox

B

Uganda

40

2000

Inmunización-recuerdo
Canarypox+gp160 o gp120
Inmunización-recuerdo
Canarypox+gp120


E+E

E+E E+B/E


Tailandia

Tailandia


130

125

         

Fase III

       

1999

Envuelta bivalente gp120

B/E

Tailandia

2500

 

Tabla 2. Vacunas preventivas en investigación y desarrollo.

País

Colaboradores

Patrocinadores

Vacuna

Comentarios

Uganda

Univ.Markere
Univ. Western Reserve

NIAID

Aventis Pasteur
Canarypox

Fase I

Kenya

Univ. Nairobi, Oxford
ITD, Cobra Pharmac.

IAVI

MVA y DNA

Inicio 2003-4

Sudáfrica

Univ.Natal, AlphaVax
Univ.Ciudad de el Cabo

IAVI,NIAID

Virus encefalitis
equina

Inicio 2002 (¿)

Uganda

Univ.John Hopkins
Univ.Makerere

NIAID

Canarypox+gp120

Lactantes

Uganda

Instituto Virología
Humana

IAVI

Salmonella+DNA

Inicio 2001 (¿?)

Uganda

US Army

NIAID

Canarypox subtipo A

En estudio

Sudáfrica

Univ. Ciudad del Cabo
Univ.Stellenboch
Inst.Nac.Virología

SABIH

BCG, MVA, DNA
Vectores fúngicos

Preclínico

  

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Last Updated ( Monday, 14 August 2006 14:04 )