Nuevas vacunas antineumocócicas ampliadas de 10 y 13 serotipos

18/07/2008

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Introducción

Las infecciones por el neumococo (Streptococcus pneumoniae) en el niño representan una importante causa de morbi-mortalidad en todo el mundo incluso en países desarrollados. En edades pediátricas el neumococo produce enfermedades invasivas (bacteriemia oculta, meningitis, y neumonía bacteriémica) e infecciones no invasivas (otitis media aguda, neumonías, sinusitis y sobreinfecciones respiratorias). Se han identificado 91 serotipos, aunque 25 son los causantes de la gran mayoría de las infecciones en el hombre, y sólo 10 son responsables del 80-90% de las infecciones invasivas en los niños. Además, existen variaciones en la prevalencia de cada serotipo en las distintas áreas geográficas y cambios a lo largo del tiempo en la circulación de los mismos. Este hecho condicionará variaciones en la efectividad de una misma vacuna con un número limitado de serotipos en regiones diferentes y en períodos distintos. Otro aspecto relevante es la elevada tasa de neumococos resistentes a la penicilina y otros antibióticos. Las primeras vacunas antineumocócicas disponibles fueron de polisacáridos capsulares no conjugados, con escasa inmunogenicidad para menores de 2 años, y por tanto solo indicadas en niños mayores de 2 años de edad y adultos pertenecientes a grupos de riesgo de enfermedad invasiva por neumococo y para personas mayores de 65 años. La aparición de la VNC7v, inmunógena a partir de los 2 meses de edad abrió la posibilidad de una nueva estrategia en la prevención de las infecciones por este germen.

Vacuna antineumocócica conjugada heptavalente

En el año 2000 se autoriza en EEUU la primera vacuna antineumocócica conjugada para 7 serotipos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), comercializada por Wyeth Pharma con el nombre de Prevenar®, y que conjuga individualmente el polisacárido capsular de cada serotipo de neumococo con la proteína transportadora CRM197, dando lugar a una vacuna combinada heptavalente (VNC7v). EEUU es el primer país en incluir esta vacuna en su calendario de inmunizaciones sistemáticas, introduciéndose posteriormente también en Canadá. En el año 2001 se comercializa en Europa y desde entonces está disponible en España. Actualmente 11 de los 28 países de la Unión Europea incluyen la VNC7v en sus calendarios oficiales.

Nuevas perspectivas en la vacunación antineumocócica

Es incuestionable el impacto global en la reducción de la carga de enfermedad neumocócica en países como EEUU donde la VNC7v se ha incluido de forma sistemática. Pero varias cuestiones obligan a replantear la estrategia futura de esta vacunación:

  • La cobertura ofrecida por la vacuna heptavalente para las cepas circulantes es muy variable en función de las distintas zonas geográficas. Con datos del año 2000 (antes de la introducción de la VNC7v), la cobertura en Asia era de un 43% de las cepas productoras de ENI, en Latinoamérica del 63%, en África del 67%, y en EEUU del 88%. En Europa la cobertura media era de un 74%, pero con una variabilidad que oscilaba desde el 64% en Alemania, 74% en España y 85% en Reino Unido. Actualmente la situación ha variado, y con datos de 2006-2007, en EEUU la cobertura para los serotipos causantes de ENI en menores de 5 años continua por encima del 80%, y en Europa  oscila entre el 60 y el 80%.
  • La reducción de la carga de enfermedad por los serotipos vacunales en países donde se ha introducido la VNC7v, se ha acompañado de un incremento significativo de la enfermedad neumocócica por serotipos no incluidos en la misma. En EEUU aunque en números absolutos la carga de la enfermedad, y concretamente la tasa de ENI se ha reducido indiscutiblemente, se observa un ascenso significativo de ENI atribuido especialmente al serotipo 19A, y en menor grado el 3 y el 7F. La razón de este reemplazo se ha atribuido a un cambio en la colonización nasofaríngea, ya que al reducirse los serotipos vacunales por efecto de la vacunación, son los serotipos no incluidos los que ocuparán la nasofaringe. No obstante es probable que otros factores además de la vacunación jueguen un papel en este reemplazo, y así se ha comprobado en otras zonas geográficas como en Israel, donde en poblaciones no o escasamente vacunadas, también han sufrido un incremento del 19A. Se ha postulado que la utilización de antibióticos puede influir en el incremento de serotipos multiresistentes como es el 19A. 
  • Se ha constatado en distintos países (España, Reino Unido, EEUU, Taiwán…) algunos con nula o escasa implementación de la VNC7v, un incremento de la incidencia de neumonía complicada con empiema, asociada mayoritariamente al serotipo 1, y en menor grado el 5 y el 3.
  • Finalmente en estudios realizados en EEUU tras la introducción de la vacunación sistemática con VNC7, se ha comprobado un cambio en la etiología de la OMA, con una reducción de S. pneumoniae del 49 al 31%, y un incremento de H. influenzae del 39 al 57%. La reducción de las tasas de colonización nasofaríngea por neumococo tras la introducción de la vacuna ha podido condicionar no solo un reemplazo de serotipos, sino también la sustitución por otras bacterias competidoras como H. influenzae.

Estrategias en el diseño de nuevas vacunas antineumocócicas

Es evidente la necesidad de vacunas que ofrezcan cobertura a un número mayor de serotipos. Ya que las vacunas antineumocócicas conjugadas, precisan la unión individual de cada polisacárido de un serotipo de neumococo con la proteína transportadora, incrementar el número de serotipos es un proceso complejo. Se han desarrollado varias combinaciones, siendo dos vacunas las que han completado su desarrollo clínico y se espera una comercialización próxima: una vacuna decavalente (GlaxoSmithKline) y una vacuna trecevalente (Wyeth).

Un segundo aspecto relevante en el desarrollo de nuevas vacunas antineumocócicas es la elección de la proteína transportadora o carrier. Se han utilizado como carriers para la fabricación de vacunas conjugadas en general el toxoide tetánico (TT), toxoide diftérico (TD), una mutante atóxica de la toxina diftérica (CRM197), y lipoproteínas de la membrana externa de meningococo. La importancia de escoger una u otra proteína radica en la capacidad de generar una buena respuesta mediada por linfocitos T Helper que permita una respuesta protectora en lactantes y que genere memoria inmunológica. También debe tenerse en cuenta la posibilidad de interferencia inmunológica al utilizar proteínas similares a las contenidas en las vacunas sistemáticas (TT, TD, CRM197). La VNC7v contiene como proteína transportadora CRM197, y esta misma proteína utiliza también la nueva vacuna trecevalente de Wyeth. No obstante la vacuna decavalente utiliza como proteína trasportadora la proteína D, una lipoproteína de 42 kD de la membrana externa que contienen la gran mayoría de las cepas de H. influenzae tanto tipables como los no tipables. Esta proteína había demostrado en modelos animales eficacia protectora para la OMA por H. influenzae no tipable. Con esta vacuna, GlaxoSmithKline pretende ofrecer además de protección para los serotipos de neumococo incluidos, proteger de las infecciones por H. influenzae no tipable, y en concreto de la OMA por ambos patógenos.

Ya que no es ético realizar estudios de eficacia en ENI, enfermedad para la que ya existe una vacuna eficaz como es Prevenar®, se ha definido un correlato de eficacia para el desarrollo de las nuevas vacunas con más serotipos frente a ENI basado en estudios de no inferioridad inmunológica frente a la VNC7v. Los criterios definidos por la OMS son la obtención de una tasa de seroconversión para cada serotipo no inferior a Prevenar® con un punto de corte para ELISA de doble absorción >0,35µg/mL (u otra técnica de ELISA correlacionada con ésta). Además debe comprobarse que los anticuerpos obtenidos tienen capacidad funcional, mediante la determinación de un titulo de anticuerpos con actividad opsonofagocítica (OPA) > 1:8, también con correlación de no inferioridad.

Estrategias en el diseño de nuevas vacunas antineumocócicas

El primer reto en el diseño de esta vacuna fue la selección de la proteína transportadora que actuaría como carrier para la conjugación de los polisacáridos de los serotipos de neumococo. GlaxoSmithKline decidió utilizar como proteína trasportadora para esta vacuna la proteína D, una lipoproteína de 42 kD de la membrana externa que contienen la gran mayoría de las cepas de H. influenzae tanto tipables como los no tipables. En los estudios de seroconversión con una primera vacuna con 4 serotipos de neumococo conjugados con la proteína D, se comprobó una adecuada inmunogenicidad con inducción de memoria inmunológica, pasando al desarrollo de una vacuna de polisacáridos de 11 serotipos de S. pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) conjugados con la proteína D de H. influenzae (11-Pn-PD). Tras comprobar la adecuada inmunogenicidad de esta vacuna se desarrollo un estudio para determinar la eficacia frente a otitis media, denominado Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial (POET). El estudio POET fue un ensayo clínico a doble ciego aleatorizado (1:1) grupo vacunal con un grupo control que recibía vacuna antihepatitis A y se incluyeron 4968 lactantes. Para OMA por los serotipos de neumococo incluidos en la vacuna se obtuvo una eficacia del 57,6 % (IC95%: 41,4 a 69,3), y para el total de OMA por neumococo independiente del serotipo resultó del 52,6 % (IC95%: 36,8 a 62,9). Además se obtuvo una eficacia para OMA por H. influenzae no tipable del 35,3 % (IC95%: 1,8 a 57,4), con una reducción global de la OMA de cualquier etiología en el grupo que recibió la vacuna 11-Pn-PD del 33.6 % (IC95%: 20,8 a 44,3). Estos datos confirman por primera vez la eficacia de una vacuna no solo para la otitis por neumococo, sino también para H. influenzae, y con una reducción significativa de la incidencia global de OMA.

En el desarrollo posterior de esta vacuna se han realizado varias modificaciones, eliminándose el serotipo 3 para el que no se mostró eficacia en el estudio POET, además de una inadecuada respuesta tras el booster. La formulación final es por tanto una vacuna decavalente (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), que incluye los serotipos de Prevenar®, y además el 1, 5, y 7F. Ocho de los serotipos se conjugan individualmente con la proteína D de H. influenzae, un serotipo con TD y otro con TT (vacuna 10-Pn-PD-DiT).

En un ensayo clínico multicéntrico en fase III, realizado en Europa que incluyó 1548 lactantes de 2 meses de edad, se evaluó la no inferioridad inmunitaria de la vacuna decavalente (10-Pn-PD-DiT) en relación a Prevenar®, en pauta de primovacunación a los 2, 4 y 6 meses de edad, en coadministración a distintas presentaciones de las vacunas sistemáticas (DTPa-combinadas, MenC y Hib). No hubo diferencias en la reactogenicidad entre los vacunados con la decavalente en comparación con los que recibieron la heptavalente. Se evaluó la inmunogenicidad mediante un test de ELISA correlacionado (22F-inhibición ELISA) con punto de corte ≥ 0.2µg/ml, obteniéndose tasas de seroconversión comparables entre los distintos grupos de vacunación, >92,5% en los vacunados con la decavalente y de >94.1 % en los que recibieron la heptavalente, para los serotipos que comparten ambas vacunas, exceptuando el serotipo 6B para el que la respuesta fue menor para ambas del 87,3 % y 92,9% respectivamente. Para los 3 serotipos adicionales de la decavalente (1, 5, y 7F), las tasas de seroconversión fueron superiores al 93%. Se obtuvieron datos de la respuesta inmunitaria al resto de antígenos vacunales coadministrados con la vacunación antineumocócica, obteniéndose títulos de anticuerpos por encima del nivel subrogado de seroprotección establecido para cada antígeno en todos los grupos de vacunación, >96,3% para los antígenos de las vacunas combinadas penta y hexavalentes con DTPa, >98.8% para MenC, y >98.8% para Hib, sin diferencias entre los vacunados con la vacuna antineumocócica decavalente o heptavalente.

Esta vacuna decavalente ha sido presentada a la EMEA en diciembre del 2007 con el nombre de Synflorix®, y se espera su comercialización en el 2009.

Vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (Wyeth)

Esta vacuna ha incorporado los serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A a la heptavalente. En relación a la decavalente, la inclusión del serotipo 6A, pero sobre todo el 3 y el 19A, implicados en el reemplazo observado en la ENI y también prevalentes en la OMA, ofrecerá un gran beneficio especialmente en países, donde el 19A tenga un papel significativo. El plan de desarrollo clínico de esta vacuna se basa en estudios de inmunogenicidad y de no inferioridad frente a la heptavalente, así como de seguridad y de compatibilidad con el resto de vacunas que se administran en el calendario. En un ensayo clínico pivotal en fase II que incluyó 249 lactantes se administró aleatoriamente la vacuna 13-valente o Prevenar® (ratio 1:1), coadministradas con una vacuna combinada DTPa-VPI-HB/Hib, primovacunados a los 2, 4 y 6 meses con dosis booster a los 12 meses. Se comparó la inmunogenicidad utilizando el test de ELISA de doble absorción con punto de corte ≥0.35 µg/mL y la determinación del porcentaje de sujetos con titulo de anticuerpos con capacidad opsonofagocítica (OPA) ≥1:8 para cada serotipo de neumococo. No hubo diferencias significativas en la seguridad, la reactogenicidad local ni sistémica entre ambos grupos. Se comprobó una respuesta inmunitaria similar, con títulos de anticuerpos por ELISA en el 88-98% de los vacunados para los 7 serotipos que comparten ambas vacunas, y entre el 96-100% para los 6 serotipos adicionales que contiene la vacuna 13-valente. Las GMTs oscilaron entre 1,39 µg/mL para el serotipo 3 y 4,24 µg /mL para el 14. En relación a la determinación de anticuerpos con actividad opsonofagocítica (OPA), se obtuvieron títulos ≥1:8 en el 77-100% de los vacunados para los 6 serotipos adicionales que incorpora esta nueva vacuna. Tras la administración de la dosis booster se comprobó una adecuada respuesta, con elevación de los títulos de anticuerpos pre-booster para los 13 serotipos incluidos. Se comprobó una repuesta inmunitaria adecuada para todos los antígenos de la vacuna combinada de DTPa coadministrada, sin diferencias significativas entre los que recibieron la vacuna 13-valente o Prevenar®.

La vacuna, que se encuentra actualmente finalizando la fase III del desarrollo clínico, se espera sea sometida a la EMEA antes de finalizar 2008 y podría estar comercializada a principios de 2010. Esta vacuna ampliará la cobertura frente a la ENI y no invasiva, ya demostrada por la heptavalente.

Conclusiones

La epidemiología de la enfermedad neumocócica requiere nuevas estrategias. La variabilidad temporal y geográfica de los serotipos, la emergencia de serotipos, el reemplazo en la colonización faríngea y la constatación de un incremento de enfermedad por reemplazo, justifican la necesidad de vacunas con un mayor número de serotipos. Paralelamente, nuevas estrategias en el diseño de vacunas conjugadas con la elección de proteínas transportadoras distintas como la proteína D de H. influenzae no tipable, que evite la posibilidad de interferencia inmunológica con otros antígenos, y que además ofrezca una eficacia protectora significativa para OMA, abren la posibilidad de una protección dual: S. pneumoniae y H. influenzae cepas no serotipables. Es indudable el impacto sociosanitario de la OMA, y el beneficio esperable con una estrategia preventiva mediante la vacunación. Es posible que la estrategia más coste-efectiva sea distinta en una u otra zona geográfica, y para ello serán necesarios estudios epidemiológicos detallados sobre la circulación de los serotipos de neumococo y su peso específico en la enfermedad neumocócica invasora y en otras formas no invasivas, en cada comunidad.

Bibliografía

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