Presente y futuro de la vacuna de la Tuberculosis

3/05/2007

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Abril 2007

Autor: Dra. María José Iglesias Gozalo.
Cargo: Profesora Titular. Unidad de Medicina Preventiva. Universidad de Zaragoza.
Título: Doctor en Medicina. Especialista en Salud pública y Medicina Preventiva.

Autor: Dr. Carlos Martín Montañés.
Cargo: Catedrático de Microbiología. Unidad de Microbiología. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Miembro del Steering Commitee del Proyecto Europeo para el desarrollo de nuevas vacunas contra la Tuberculosis (TB-VAC).
Título: Doctor en Medicina. Doctor en Bioquímica (París VII).

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Introducción 
La tuberculosis es una enfermedad asociada con la pobreza que continúa representando un importante problema de salud pública que se ha visto empeorado por el Sida y por la aparición de cepas resistentes a los fármacos.

Las vacunas
La actual vacuna contra la tuberculosis, BCG, es una vacuna viva atenuada utilizada en todo el mundo por proteger contra las formas graves de la enfermedad y si bien, su eficacia contra las formas respiratorias y transmisibles es variable, su utilización en aquellos países que presentan gran número de casos de tuberculosis, salva millones de vidas.

En los países de nuestro entorno el control de la enfermedad se basa en la detección de enfermos y su posterior tratamiento con antibióticos. En España, BCG, no se aplica de forma sistemática en la población pediátrica, al no encontrarse incluida en los calendarios vacunales de las distintas comunidades autónomas, aunque sí está presente en el calendario vacunal del País Vasco.

{mospagebreak heading=Introduccion&title=Nuevas vacunas}

¿Nuevas vacunas?
El esfuerzo de la comunidad científica ha permitido la construcción de numerosos candidatos a vacuna durante la última década. Dos han sido las principales estrategias utilizadas, una ha consistido en mejorar la inmunidad conferida por la actual BCG (vacunas subunidades) y la segunda ha buscado construir nuevas vacunas más eficaces y capaces de reemplazar a la actual vacuna BCG (vacunas vivas).

Todo candidato a vacuna es evaluado para asegurar que no produzcan patología y su seguridad así como su eficacia o grado de protección frente a la infección por M. tuberculosis. Estos estudios se llevan a cabo en modelos animales. Una vez demostrado que el candidato es seguro y eficaz es propuesto para su estudio en ensayos clínicos en humanos. Los ensayos clínicos se dividen en 3 etapas consecutivas, las denominadas fases I a III que corresponden al estadio de desarrollo propiamente dicho, y una fase IV o de farmacovigilancia tras ser comercializado y lanzado al mercado.

La primera fase del ensayo, Fase I, busca determinar la seguridad y efectos biológicos, incluida su inmunogenicidad, se realiza en un pequeño grupo de voluntarios sanos.

La Fase II se centra en la inmunogenicidad y en determinar la efectividad de la vacuna en un número limitado de voluntarios.

La Fase III tiene como objetivo evaluar la seguridad y efectividad, en voluntarios vacunados y sin vacunar, mediante grandes ensayos a doble ciego. La Fase III de la vacuna contra la TBC se prevé larga (3-4 años) ya que no existen marcadores biológicos de protección y sólo, mediante la participación de miles de individuos en el ensayo clínico, se podrá estudiar su eficacia para reducir la enfermedad en los individuos inmunizados.

Las vacunas subunidades se han desarrollado utilizando diferentes aproximaciones experimentales. Su justificación está basada en considerar que con unos pocos antígenos puede lograrse la misma protección que la obtenida con la bacteria completa y, por tanto, podrían obtenerse vacunas seguras, reproducibles y sin problemas para su aplicación en individuos inmunocomprometidos. Hoy la investigación de estas vacunas está dirigida a aumentar la protección que confiere BCG ya que por si mismas nunca se ha demostrado una eficacia superior a la conferida por BCG. La estrategia consiste en revacunar con estos nuevos candidatos a individuos previamente vacunados con BCG.

La investigación en vacunas vivas capaces de reemplazar a BCG se centra en 2 estrategias. En la primera de ellas se encuentran las vacunas basadas en BCG recombinante. Diferentes grupos han elegido esta estrategia para construir sus candidatos. Consisten en cepas derivadas de BCG modificadas genéticamente para aumentar su inmunidad. La segunda estrategia es la construcción de vacunas vivas a partir de cepas clínicas. Se basan en la inactivación de los genes que regulan su virulencia buscando alcanzar una mayor atenuación que la de actual vacuna y una inmunidad aumentada.

Hoy más de 100 años después del desarrollo de la actual vacuna BCG contra la tuberculosis, hay cerca de una docena de candidatos vacuna en desarrollo, tres de ellos en ensayos en humanos y otros en avanzados estadios preclínicos, con excelentes resultados.

El desarrollo de una nueva vacuna con mayor grado de protección y que pueda sustituir la actual BCG es un reto para la comunidad científica y permitiría, con un bajo coste, plantearse erradicar la tuberculosis a medio plazo.
{mospagebreak heading=Introduccion&title=Escenario de posibilidades}

¿Cuál es el escenario actual de posibilidades para una nueva vacuna contra la tuberculosis?

Dos son los principales escenarios del futuro para las nuevas vacunas contra la tuberculosis:

– Una vacuna subunidad que pueda aumentar la inmunidad de los individuos vacunados con BCG, administrada 14 semanas tras la vacuna con BCG, con una eficacia de del 70% en 10 años y que pudiera estar disponible para su uso a partir del año 2013.
– Una nueva vacuna capaz de reemplazar a BCG, con una dosis administrada al nacimiento, con una eficacia del 70% en 10 años y que pudiera estar disponible para su uso en el año 2015. Y a más largo plazo sería posible revacunar con una subunidad, con objeto de incrementar su eficacia al 80% en 10 años.

Bibliografía
Martin, C., Williams, A., Hernandez-Pando, R., Cardona, P.J., Gormley, E., Bordat, Y., Soto, C.Y., Clark, S.O., Hatch, G.J., Aguilar, D., Ausina, V., and Gicquel, B. (2006) The live Mycobacterium tuberculosis phoP mutant strain is more attenuated than BCG and confers protective immunity against tuberculosis in mice and guinea pigs. Vaccine 24: 3408-3419.

Martin, C. (2006) Tuberculosis vaccines: past, present and future. Curr Opin Pulm Med 12: 186-191.

Raviglione, M.C., and Smith, I.M. (2007) XDR tuberculosis–implications for global public health. N Engl J Med 356: 656-659.

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Investigación en Nuevas vacunas contra la Tuberculosis. Existen más de 12 vacunas en investigación unas han sido diseñadas buscando mejorar la inmunidad de BCG y otras, para reemplazar a BCG.

Vacunas que mejoren la protección de la actual vacuna BCG (para aumentar de la inmunidad de BCG)


Vacuna

Origen

Estado de Desarrollo

Descripción

MVA-85A

TB-VAC Oxford

Fase II

Virus de la vacuna con una proteína del bacilo de la tuberculosis

72f

Aeras /GSK

Fase I

Vacuna subunidad por fusión de dos proteínas del bacilo de la tuberculosis

Hyrbid 1

TB-VAC SSI /Intercell  (SSI Serum Institut Copenhague)

Fase I

Vacuna subunidad por fusión de dos proteínas del bacilo de la tuberculosis Esat 6 y Ag 85B

Aeras 402

Crucell/ Aeras

Preclínica

Adenovirus recombinante  35 expresando diferentes proteínas del bacilo de la tuberculosis

Vacunas que reemplacen BCG

Vacuna

Origen

Estado de Desarrollo

Descripción

Aeras 403 BCGr

Aeras

Preclínica

BCG expresando proteínas 85 A y 85 B del bacilo de la tuberculosis

BCG:RD1 BCGr

TB-VAC                 (Intituto  Pasteur)

Preclínica

BCG introduce la proteína ESAT6 del bacilo de la tuberculosis

DureC-Hly BCGr

TB-VAC           (Max Planck)

Preclínica

BCG  que introduce unas proteína de listeria

Atenuada viva MTB 6020- 6030

Albert Einstein College of Medicine

Preclínica

Mutante del bacilo de la tuberculosis incapaz de crecer en el laboratorio

Atenuada viva MTB phoP

TB-VAC Universidad de Zaragoza

Preclínica

Mutante del bacilo de la tuberculosis que no expresa los genes de virulencia  y que interfieren con la respuesta inmunológica del individuo

Preclínica: en modelos Animales, BCGr (BCG recombinante).
Aeras. Fundación en los Estados Unidos para el desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis auspiciada por la Fundación Bill Gates. 
TB- VAC: Proyecto europeo para el desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis del Sexto Programa Marco TBVAC.

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