Vaccines against human papillomavirus: perspectives for controlling cervical cancer

2/09/2007

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Vaccines against human papillomavirus: perspectives for controlling cervical cancer
Carranca A and Galván SC. Expert Rev Vaccines 2007; 6(4): 497-510
Palabras clave: Papilomavirus.

La infección genital por HPV constituye la enfermedad de transmisión sexual más común que se traduce clínicamente en verrugas genitales, cáncer cervical, incluyendo sus lesiones precursoras, así como cánceres vaginales y vulvares.

El problema que representa hoy el cáncer cervical es enorme; es el segundo cáncer más frecuente en mujeres en todo el mundo con aproximadamente medio millón de nuevos casos diagnosticados anualmente. De todas las muertes causadas por ellos, más del 80% ocurren en países en vías de desarrollo.

El cáncer cervical se encuentra entre los pocos tipos de cáncer que pueden ser curados totalmente cuando se detectan en fases tempranas. Podría ser prevenido a través de screening en mujeres con pruebas de Pap a los intervalos regulares y, más recientemente, por la introducción y la puesta en práctica de técnicas moleculares para detectar la DNA de los tipos HPV de alto riesgo en programas de detección de cáncer.

Sabemos hoy de la existencia de muchos tipos de HPV, la mayoría se asocian a lesiones benignas (solamente algunas de ellas están implicadas realmente en el desarrollo de lesiones malignas) de piel, y del epitelio anal, oral y genital de seres humanos. Se ha demostrado el papel de las infecciones persistentes en los tumores de cuello uterino, de modo que la infección por HPV se considera un factor necesario para desarrollar este tipo de cáncer.

Las proteínas E6 y E7 de tipos de alto riesgo codifican oncoproteínas virales que son capaces de manipular y de inducir la destrucción de dos claves en la regulación del ciclo celular y de la vida celular, conocidas como p53 y pRB.

En general, las infecciones de HPV tienen una naturaleza transitoria y, específicamente en el caso de infecciones genitales, éstos se eliminan generalmente en el plazo de 12-36 meses en mujeres y 6-9 meses en varones. Sin embargo, las infecciones HPV de alto riesgo (HR-HPV) persisten generalmente más tiempo y progresan más rápidamente que las infecciones por HPV debajo riesgo. Una infección persistente con un tipo de HR-HPV se considera necesaria en la etiología del cáncer cervical.

El desarrollo del cáncer cervical comienza generalmente en edad temprana, con la infección de las células epiteliales de la zona de la transformación del cérvix por un HR-HPV. Ahora se cree que más el de 80% de todas las mujeres se infectarán por un HR-HPV durante su vida sexual pero, la mayoría de ellas solucionarán la infección en el plazo de 12-36 meses. No obstante en una parte de individuos afectados, las infecciones se resuelven y el virus persiste durante décadas.

Sin embargo, el número de mujeres infectadas con HR-HPV durante el curso de la vida es superior al 80%, número muy superior a las mujeres que desarrollan el cáncer (<1%). En un estudio poblacional de mujeres sexual activas de 18-25 años en los E.E.U.U., el predominio de cualquier HPV era del 26.9%.

En el caso de las infecciones virales, la prevención primaria es la mejor manera y más eficaz de combatir el agente infeccioso y sus enfermedades asociadas. Aunque la prevención primaria de infecciones virales debe ser el mejor método para prevenir las infecciones por HPV, desafortunadamente estas vacunas – las más caras de la historia – no están todavía en situación a estar disponibles a corto plazo para las poblaciones que más las requieren.

En los países en donde se ha alcanzado una cobertura alta de detección, la mortalidad y la morbilidad asociadas al cáncer cervical ha disminuido considerablemente.

En general, las vacunas que se han desarrollado hasta la fecha son de dos tipos: primero, las vacunas tradicionales, también llamadas profilácticas, que previenen infecciones induciendo la producción de anticuerpos que neutralizan la partícula viral, y que utilizan generalmente virus atenuados o muertos; y en segundo lugar, las vacunas terapéuticas, dirigidas a estimular el sistema inmune mediado por células, eliminando así las infecciones existentes.

Las vacunas profilácticas están compuestas por cápsulas vacías que se han llamado “virus-like particles” (VLPs) las cuáles no llevan ningún material genético viral y que constituyen candidatos excelentes para vacunas de HPV, pues han demostrado tener una alta inmunogeneticidad y seguridad.

La vacuna desarrollada por MSD, autorizada en más de 50 países, es tetravalente, se llama Gardasil® y se compone de VLPs a partir de cuatro tipos de HPV: 6. 11, 16 y 18. La vacuna producida por GSK – llamada Cervarix® – es bivalente, integrada por VLP de los dos tipos de HPV encontrados comúnmente en el cáncer cervical y en la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) (16 y 18). Ambas vacunas se administran por vía intramuscular en tres dosis independientes en un período de seis meses (0, 1/2, y 6 meses).

Estudios recientes con la vacuna bivalente producida por GSK o con la vacuna tetravalente producida por MSD, han demostrado una eficacia mantenida de estas vacunas hasta 4.5 y 5 años en estudios caso-control. Los autores del primer estudio también observaron una amplia protección contra los tipos 45 y 31.

Se esta investigando en una nueva generación de vacunas producidas por técnicas recombinantes en salmonellas que producen HPV-16 VLPs e inducen títulos altos de anticuerpos neutralizantes en ratones después de una sola inmunización nasal u oral. Otra línea de investigación de vacunas profilácticas de HPV se desarrolla produciendo plantas transgénicas que expresan proteínas virales y que podrían ser útiles en el futuro para prevenir el cáncer cervical y otras enfermedades HPV-asociadas con costes muy bajos.

Se han desarrollado varias vacunas terapéuticas, principalmente contra el tipo 16 de HPV, y algunas de ellas se han probado ya en ensayos clínicos. Estas vacunas se diseñan para eliminar enfermedad residual después del tratamiento de lesiones intraepiteliales de alto grado o de cáncer invasor.

Una situación muy atractiva es estimular una respuesta frente a los antígenos E6 y E7, muy específico del tumor. Se espera que esto produzca una inmunorrespuesta que podría eliminar las células infectadas e incluso destruir las células del tumor que expresan estos dos antígenos virales de forma temprana.

Si asumimos que las campañas universales de inmunización podrían comenzar en 2008, y que las vacunas sean administradas a todas las mujeres entre 9-26 años, las diferencias en el número total de casos de cáncer no se observarían hasta al menos 20 años después.

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