Vacuna contra la Gripe (1ª parte)

18/08/2006

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Agosto 2004

Autores: Javier de Arístegui (1) Jaime Muñiz (2)
(1) Departamento de Pediatría. Hospital de Basurto. Bilbao. Universidad del País Vasco.
(2) Epidemiólogo. Subdirector de Coordinación Hospitalaria y Especializada. Dirección Territorial de Vizcaya. Departamento de Sanidad. País Vasco
Palabra clave: Gripe

 

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Microorganismo causal

La gripe es una enfermedad producida por el virus Influenza, perteneciente al grupo de los Orthomyxovirus , con tres serotipos diferentes A, B y C. Los virus Influenza están definidos por dos proteínas antigénicas diferentes que se encuentran en la superficie del virus formando espículas y que corresponden a la hemaglutinina (H), y a la neuraminidasa (N).

Se conocen 15 subtipos de hemaglutinina (H1-H15) y 9 subtipos de neuraminidasa (N1-N9) entre los virus que afectan a animales y personas. El genoma RNA del virus se encuentra dividido en 8 moléculas, lo cual facilita la recombinación genética entre virus distintos al coinfectar dos virus una misma célula. Cada una de la 8 moléculas de RNA codifica, respectivamente, la hemaglutinina (gen HA), la neuraminidasa (gen NA), la nucleoproteína (gen NP), la proteína matriz (gen M), dos proteínas estructurales (gen NS), y tres polimerasas (genes PA, PB1 y PB2).

El tipo A está relacionado con epidemias y pandemias recientes. El tipo B se asocia a epidemias regionales y el C carece de la importancia epidemiológica de los anteriores al encontrarse en casos aislados o en pequeños brotes. Los 3 serotipos A, B y C se diferencian entre sí por la constitución antigénica de la nucleoproteína.

El virus de la gripe tiene la característica de presentar modificaciones de diferente grado de intensidad en su estructura antigénica, sufriendo cambios genéticos frecuentes menores, también llamados deslizamientos antigénicos (“antigenic drift”).

Estos cambios menores ocurren por mutaciones puntuales y obligan a la reformulación periódica de la composición de la vacuna gripal en uso. Además, a intervalos regulares, pero menos frecuentes en el tiempo, pueden sufrir cambios genéticos mayores, o saltos antigénicos (“antigenic shift”).

Estos cambios mayores ocurren cuando se produce una recombinación genética entre distintos subtipos de virus gripales que afectan al hombre y a los animales, dando lugar a la aparición de grandes pandemias. El hecho de que aparezcan variantes tanto del tipo A como del B hace que se describan las cepas según el lugar geográfico de origen del aislamiento, el número de cultivo y el año de identificación (por ejemplo: A/Hong Kong /01/68).

 

Epidemiología

La infección por el virus de la influenza se produce en amplias variedades de especies animales, desde mamíferos a aves, tanto domésticos como salvajes y aunque probablemente no juegan un papel sustancial en la transmisión del virus, pueden ser importa ntes como fuente de nuevos subtipos para el hombre, quizás a través de un mecanismo de recombinación con cepas humanas.

La transmisión es aérea, especialmente importante en locales cerrados, transmitiéndose los virus fácilmente de persona a persona a través del aire por las gotitas y pequeñas partículas eliminadas cuando un individuo tose o estornuda. La tasa de ataque es mayor en los individuos con una exposición previa mínima a la gripe, en especial en el niño. Después de 1 a 4 días de haberse infectado, las personas desarrollan los síntomas gripales. Una persona afectada puede ser infecciosa desde el día anterior al desarrollo de los síntomas hasta 7 días después.

La enfermedad se extiende muy rápidamente entre la población, especialmente cuando existe hacinamiento. El frío y el ambiente seco permiten al virus sobrevivir durante más tiempo fuera del cuerpo humano que en otras condiciones, y por ello las epidemias estacionales en las áreas templadas aparecen en invierno.

En las epidemias se afectan el 40 % de los niños preescolares y el 30 % de los escolares, contribuyendo de forma significativa a la propagación del virus, ya que excretan mayor cantidad de virus y durante un tiempo más prolongado que el adulto.

La infección confiere inmunidad frente al virus específico (inmunidad tipo específica), pero la duración de la misma dependerá de la diferente composición de los virus prevalentes en un momento dado.

A nivel mundial la enfermedad se presenta en casos aislados, epidemias o pandemias. En el último siglo las grandes pandemias se han producido en los años 1918, 1957 y 1968. Las tasas de ataque en los períodos epidémicos oscilan desde el 10 al 30 % de la población general hasta más del 75 % en las comunidades cerradas.

En Europa y Norteamérica aparecen los brotes epidémicos de manera anual y con una clara estacionalidad (invierno), entre noviembre y marzo, siendo durante la época de lluvias cuando se presentan en los trópicos, y entre los meses de abril y septiembre en el hemisferio sur.

 

En EE.UU., la tasa de ataque de infección gripal más elevada se encuentra en los niños de 6 a 11 años de edad (48/100 personas-año) y en los niños de 2 a 5 años de edad (45/ 100 personas-año). Se ha comprobado que el riesgo de infección del tracto respiratorio inferior asociado a la gripe es mayor en los niños menores de 2 años (7,8/100 personas-año), mientras que en el niño menor de 2 años de edad dos terceras partes de las infecciones gripales se producen en lactantes de 6 a 11 meses de edad (21/100 personas-año). En estudios publicados, las tasas de hospitalización por gripe en lactantes sanos de edad igual o menor a un año fueron las tasas de hospitalización más elevadas de todos los grupos de edad, incluyendo personas mayores de 65 años.

En Europa se han comunicado unos patrones similares de enfermedad causada por la gripe. Así, en un programa cooperativo de vigilancia a partir de los datos nacionales de Bélgica, Francia, Holanda, Portugal, España y el Reino Unido se ha observado que el mayor porcentaje de casos clínicos de gripe tuvo lugar en niños menores de 14 años de edad (con unos extremos variables desde el 15% en España al 49% en el norte de Francia).

Además, los datos de vigilancia vírica respiratoria de la Región de Rhône-Alpes en Francia han señalado que la gripe supuso el 22% de todos los aislamientos víricos en el niño de 1 a 4 años de edad con enfermedad de tipo gripal, y el 58% de los aislamientos víricos en el niño de 5 a 9 años. Unos informes similares de Noruega, República Checa y Escocia respaldan el importante papel de la gripe en la enfermedad respiratoria de la infancia en Europa.

En España , los datos epidemiológicos (EDO) muestran que la enfermedad se presenta de forma claramente estacional, coincidiendo los picos máximos de manera más frecuente en los meses de diciembre-febrero, no siendo inhabitual una importante actividad incluso en los meses de noviembre y abril. Existen importantes oscilaciones en el número máximo de casos declarados por cuatrisemanas en las distintas temporadas epidémicas (Figura 1) . El número anual de casos declarados al Sistema EDO durante el periodo 1971-2003 se muestra en la Tabla 1 .

En 2004, l a actividad de la gripe en España tuvo un comienzo precoz y la intensidad se califica de moderada, estando asociada a un predominio de circulación de virus de la gripe A(H3N2), similares antigénicamente a la cepa A/Fujian/411/2002. Esta cepa se ha aislado mayoritariamente tanto en España como en el resto de países europeos y ha ocasionado una mayor incidencia de la enfermedad en población infantil (menores de 15 años). En semanas posteriores se observó un descenso lento de la tasa de incidencia de gripe, alcanzándose cifras basales, similares a las del período previo a la onda epidémica, en la semana 4/2004 (25 al 31 de enero de 2004).

En los últimos años ha mejorado mucho el conocimiento de la epidemiología de la gripe gracias a la mejora de la declaración epidemiológica. Además, se ha impulsado de manera importante la vigilancia epidemiológica de la gripe con la red estatal de vigilancia, que junto a otros 19 países de Europa proporciona información a la red europea EISS (European Influenza Surveillance System), por la cual, durante la temporada de gripe se dispone de información actualizada de la situación de la epidemia de gripe en los distintos países europeos.

Se obtiene información de la edad de los afectados, estado vacunal, tipo de virus, etcétera . La declaración por parte de los países de estos datos del virus de la gripe y el acceso a la información generada se realiza a través de Internet mediante un sistema denominado Flunet. España participa en este programa con tres Centros Nacionales de Gripe ofrecidos por nuestro país (Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid; Hospital Clínico de Barcelona; Facultad de Medicina de Valladolid.)

 

Gripe aviar en humanos

Las primeras descripciones de aislamientos de gripe en humanos relacionados con virus gripales aviares datan de 1981 y de 1996, cuando se registraron 2 casos, sin relación alguna entre ellos, cuyas manifestaciones clínicas fueron de conjuntivitis y fueron provocados por el subtipo H7N7.

Más adelante y coincidiendo con epidemias letales de gripe aviar A altamente patógena (HPAI) entre las aves domésticas, se declararon en 1997, 18 casos en humanos de gripe A por el subtipo H5N1 en Hong Kong de los que 6 fallecieron.

Diferentes estudios epidemiológicos llegaron a evidenciar que los virus H5N1 se podían transmitir entre humanos y que podían ocurrir infecciones asintomáticas, ya que hasta el 10% de los que trabajaban con pollos y el 3% de los funcionarios gubernamentales que ayudaron en las tareas de sacrificio masivo de pollos y aves tenían anticuerpos frente a H5. La pobre transmisibilidad de estos virus y el sacrificio masivo de pollos fueron los factores claves para interrumpir la epidemia.

A pesar de que desde diciembre de 1997 ya no se volvió a detectar casos en humanos por H5N1, los virus H5 continuaron circulando entre las poblaciones de pájaros domésticos. Posteriormente en febrero de 2003, en el inicio de la epidemia del Síndrome Respiratorio Agudo Grave, se detectaron 2 casos de gripe por virus A H5N1 en una familia de Hong Kong que recientemente había viajado a la provincia de Fujian (China), falleciendo de neumonía uno de ellos.

En 1998 se evidenciaron 5 casos de enfermedad en humanos atribuida al virus A (H9N2) y en marzo de 1999 las Autoridades Sanitarias de Hong Kong detectaron virus gripal A subtipo H9N2 en el frotis nasofaríngeo de dos niñas de 1 y 4 años, sin relación alguna entre ellas, que padecían una enfermedad de tipo gripal.

Ambas evolucionaron a la recuperación completa, siendo la primera vez que se aislaba en humanos. Se desconoce la fuente y el modo de transmisión. Uno de ellos tuvo una exposición muy corta a pollos vivos once días antes del comienzo de los síntomas, aunque sin contacto directo y ninguno de los dos contactó con aves vivas, con cerdos o con ningún otro animal.

Este subtipo se encuentra frecuentemente en las aves (pollos, patos, gansos, codornices y palomas) en toda Asia y no suele provocar una enfermedad grave en ellas. Los estudios seroepidemiológicos efectuados sugirieron que los virus H9N2 no se trasmitieron de los dos infectados ni a los familiares, ni a los contactos domiciliarios ni a los sanitarios expuestos.

Tanto el genoma del H5N1 como el del H9N2 aislados en humanos en 1997 y 1999, respectivamente, derivaban enteramente de virus aviares, por lo que no se piensa que haya ocurrido una “reagrupación” con genes circulantes de virus gripales humanos.

Pudiera ser posible que el propio genoma del virus aviar, ambos virus comparten seis genes internos, hubiera sido el responsable de la baja o nula transmisibilidad a humanos en el caso del virus aviar H5N1 o H9N2, respectivamente, o bien, en el caso del H9N2, que los niños enfermos no hubieran excretado virus en cantidad suficiente como para facilitar la transmisión a otras personas.

En octubre de 2002, se confirmó la presencia de una cepa vírica de gripe aviar poco patógena A del subtipo H7N3 en las regiones italianas de Veneto y Lombardía. A finales de febrero de 2003, las autoridades holandesas sospecharon la existencia de una epidemia de gripe aviar en seis granjas, confirmándose el día 2 de marzo.

La epidemia se fue extendiendo por toda la región incluso a granjas de la vecina Bélgica, de tal manera que para el 22 de abril de 2003 se habían confirmado 230 epidemias, eran sospechosas otras 23 y se había procedido al sacrificio de 18 millones de aves.

Un dato de gran trascendencia en esta epidemia ha sido la afectación humana. Los primeros signos de la infección en el hombre se encontraron en un veterinario que visitó varias granjas afectadas y que desarrolló una conjuntivitis producida por virus A/H7N7.

En septiembre de 2.003 se ha detectado un nuevo virus Influenza A subtipo H5N7 en patos de Dinamarca, que no había sido identificado previamente. La enfermedad se ha detectado entre 12.000 patos criados para ser liberados para cacería en una granja cerca de la ciudad de Selling. Todos los patos tuvieron que ser sacrificados el 10 de septiembre de 2003. Este virus aún no se ha detectado en humanos, ni en personas que hayan estado en contacto con los patos.

En agosto de 2004, el gobierno de Vietnam ha confirmado 3 casos de muerte por gripe aviar entre el 30 de julio y el 30 de agosto. Se tratan de los primeros casos oficialmente notificados de gripe aviar en Vietnam desde finales de febrero. Estos son los primeros desde la epidemia de principios de 2004 que se cobró la vida de 16 personas en Vietnam y 8 en Tailandia. Dos de los tres casos eran niños y la cepa causante fue la H5N1.

Hasta la fecha solamente los subtipos H5 y H7 han causado epidemias de HPAI en especies susceptibles. Estos y otros casos son ejemplos de la facilidad de variaciones del virus gripal que si bien en estos casos son autolimitados podrían no serlo si se produjera una variación antigénica mayor que diera lugar a cepas más transmisibles de persona a persona.

Un interrogante de estas epidemias de gripe aviar es el de si tanto el virus aviar como el humano pudieran intercambiar material genético en un huésped intermediario (cerdo) y provocar la aparición de una cepa frente a la que los humanos no dispongan de protección.

Tal preocupación está bastante justificada, ya que aunque hasta ahora ni el virus H5N1 de Hong Kong ni el H7N7 de Holanda han adquirido genes de los virus humanos, ya en 1957 y en 1968 los virus pandémicos aparecieron como consecuencia de la “reagrupación de genes” aviares y humanos, y ocasionaron entre ambos la muerte de aproximadamente dos millones de personas.

Es por todo ello que la OMS, en el marco de la “preparación” ante una posible pandemia, aconseja a los todos los países extremar las medidas de vigilancia para una detectarla precozmente cualquier transmisión al humano de estos virus y evitar su ulterior diseminación. Igualmente, un grupo específico de trabajo está desarrollando una vacuna específica para el subtipo viral H5N1 (Nicholson KG et al).

 

Pandemias de gripe

De los tres tipos de virus Influenza, solo el virus Influenza tipo A puede causar pandemias, cuando sufre un cambio mayor antigénico (“antigenic shift”), en una, o en ambas, de las dos proteínas mayoritarias de superficie (hemaglutinina -H- o neuraminidasa –N-).

En caso de ocurrir este cambio mayor nadie tendría inmunidad parcial o completa frente a él, al ser un virus completamente nuevo. Si, además, el virus tiene capacidad para transmitirse de persona a persona es muy probable que ocurra la pandemia.

En tres ocasiones a lo largo del siglo pasado, el virus Influenza sufrió cambios genéticos mayores principalmente en su componente H, dando lugar a pandemias que afectaron a todo el mundo, con gran número de enfermos y fallecimientos.

La más famosa, fue la pandemia de gripe española (1918) que afectó a gran parte de la población mundial y se piensa que fallecieron por su causa al menos 40 millones de personas entre 1918 y 1919. La causa fue la aparición en personas del virus Influenza A subtipo H1N1. Posteriormente, ocurrieron otras pandemias por virus Influenza A en 1957 (gripe asiática) producidas por el subtipo H2N2, y en 1968 (gripe de Hong Kong) producida por el subtipo H3N2.

Ambas causaron una elevada morbilidad y mortalidad, aunque de menores proporciones que la gripe española de 1918. A diferencia de las epidemias actuales, estas pandemias estaban asociadas con afectación grave también de personas jóvenes sanas, aunque no tan dramáticas como la gripe española, donde las tasas de muerte fueron superiores entre adultos jóvenes sanos. Más recientemente, han ocurrido brotes limitados por la afectación humana con el virus Influenza A de procedencia aviar, como ha sido anteriormente comentado, por los subtipos H5N1, H9N2, H7N7.

Los expertos están de acuerdo en que puede ocurrir una nueva pandemia en los próximos años. Los modelos epidemiológicos señalan que solamente en los países industrializados la próxima pandemia generaría 57 a 132 millones de visitas médicas, de uno a 2,3 millones de hospitalizaciones y 280.000 a 650.000 muertes en menos de 2 años. El impacto de la pandemia sería mayor en los países en desarrollo donde los cuidados sanitarios son menores y la población general está debilitada por el menor nivel de salud y de nutrición.

Los comentarios expuestos demuestran que en los últimos años se están dando unas circunstancias que no se habían dado previamente. La aparición de algunos subtipos de virus Influenza A de origen aviar no descritos previamente en personas (H5N1, H9N2 y H7N7), es probable que haya sido debido al incremento de la densidad de población humana junto a la cría masiva de aves en condiciones de hacinamiento.

La cría conjunta de animales de distintas especies, como pollos, patos y cerdos, puede conducir a la infección de hospedadores no habituales pero susceptibles y al mismo tiempo permitir la coexistencia de virus de subtipos distintos en un mismo hospedador lo que puede generar virus recombinantes con mayor capacidad de infectar a otras especies.

La imposibilidad de preparar vacunas por los métodos convencionales al ser altamente patógenos para el embrión de pollo impide elaborar vacunas con la celeridad deseada. La rapidez de las comunicaciones puede contribuir a su diseminación rápida con consecuencias impredecibles a menos que se avance en la preparación de nuevas vacunas específicas para estos nuevos subtipos por métodos distintos a los convencionales.

Estos aspectos, entre otros, son fuente de preocupación por el riesgo de desarrollo de una pandemia de gripe por un subtipo nuevo de virus Influenza A.

 

 

 

 

Manifestaciones clínicas

La gripe es una infección aguda de las vías respiratorias, de transmisión aérea y que tras un breve período de incubación se presenta con un comienzo abrupto de fiebre, cefalea, mialgias, malestar general, congestión nasal y tos.

La enfermedad es autolimitada, persistiendo los síntomas entre 2 y 7 días, excepto la tos que puede ser más duradera. En los niños el cuadro clínico es más confuso, con características clínicas similares a la enfermedad causada por otros virus respiratorios (adenovirus, virus respiratorio sincitial, parainfluenza, etcétera), siendo más frecuentes las manifestaciones gastrointestinales.

Aunque el curso clínico de la enfermedad es generalmente leve en los niños, algunos estudios demuestran que los niños sanos menores de 2 años tienen un exceso de hospitalizaciones asociado a la enfermedad similar al de los adultos de riesgo; la existencia de enfermedades subyacentes aumenta el riesgo.

Las complicaciones más frecuentes son las respiratorias, siendo muy infrecuentes otras, tales como el síndrome de Reye, miositis o alteraciones del sistema nervioso central. La morbilidad es alta en niños menores de 5 años constituyendo el grupo de edad con mayor índice de hospitalización después del de los mayores de 65 años.

El diagnóstico es habitualmente clínico y la confirmación etiológica se realiza por la detección de antígenos en secreciones respiratorias con tests de diagnóstico rápido (IFI, EIA), y mediante el aislamiento del virus en líneas celulares específicas de cultivo (MDCK –línea celular de riñón de perrro-, A549 –carcinoma de pulmón humano) y la posterior identificación viral mediante anticuerpos monoclonales específicos, así como por la detección del genoma por métodos de PCR inversa –RT-PCR- (reacción en cadena de la polimerasa), o bien la demostración de una seroconversión con la presencia de anticuerpos específicos para algunos de los virus Influenza.

 

Vacunas contra la gripe

Todas las vacunas disponibles son altamente purificadas y se obtienen a partir de cultivos en huevo embrionado. Son vacunas inactivadas con formol o betapropiolactona. Todas son trivalentes (2 serotipos A y uno B), conteniendo 15 µ g de cada uno de los antígenos.

Para diseñar la composición anual de la vacuna, la OMS dispone de una red centinela de vigilancia de gripe. Esta red está integrada por 112 centros nacionales de 83 países y es la encargada de monitorizar los virus Influenza circulantes entre la población y de identificar las nuevas cepas o los cambios antigénicos que surgen en ellas.

Estos centros nacionales de gripe, además, deben informar del hallazgo de un virus Influenza inusual inmediatamente al programa de la OMS o a cualquiera de los 4 centros colaboradores de la OMS ( Atlanta, Londres, Melbourne y Tokio). La detección rápida de brotes inusuales de Influenza, aislamiento de virus posibles pandémicos y la alerta inmediata al sistema de la OMS por las autoridades nacionales es decisivo para organizar una respuesta a tiempo y eficiente frente a una pandemia.

La composición recomendada para las vacunas gripales para la temporada 2004-2005 en el hemisferio norte ha sido la siguiente:

– Cepa análoga a A/New Caledonia/20/99 (H1N1)

– Cepa análoga a A/Fujian/411/2002 (H3N2) (*)

– Cepa análoga a B/Shanghai/361/2002 (**)

(*) La cepa vacunal actualmente utilizada es A/Wyoming/3/2003. A/Kumamoto/102/2002 está disponible igualmente como virus vacunal.

(**) B/Shanghai/361/2002 y B/Jilin/20/2003 (virus análogo a B/Shanghai/361/2002) figuran entre los virus vacunales potenciales.

En el mes de septiembre de 2004 se publicarán las recomendaciones para la composición de la vacuna que se utilizará en el hemisferio sur durante su estación invernal (mayo-octubre de 2005).

 

Tipos de vacunas

En la actualidad existen disponibles en España diferentes tipos de vacunas antigripales para la administración exclusivamente por vía parenteral. Todas ellas se cultivan en huevos embrionados y están inactivadas. Existen los siguientes tipos de vacunas:

   – Vacunas de virus enteros . Fueron las primeras vacunas disponibles desde 1950 y están constituidas por virus enteros inactivados con procedimientos químicos. Además de los componentes antigénicos específicos (hemaglutinina y neuraminidasa) llevan otros muchos componentes celulares por lo que la reactogenicidad es elevada. Hoy día prácticamente no se utilizan en nuestro medio.

   – Vacunas de virus fraccionados . Se obtienen mediante la ruptura de la membrana lipídica del virus con disolventes o detergentes, fraccionándola y purificando los componentes antigénicos protectores (hemaglutinina y neuraminidasa). Además llevan otros componentes virales como proteínas, lípidos y RNA. Son ampliamente utilizadas en nuestro medio y presentan una mejor tolerancia que las anteriormente comentadas.

   – Vacunas de subunidades . Están constituidas por los antígenos inmunizantes de superficie purificados, hemaglutinina y neuraminidasa exclusivamente, eliminándose en su composición el resto de productos virales que contenían las anteriores vacunas, por lo que su reactogenicidad es muy escasa. Son igualmente muy utilizadas en nuestro medio.

   – Vacunas de subunidades adyuvadas . Son vacunas de subunidades que tienen potenciado su efecto inmune por la adición de un adyuvante (MF59). Presentan la ventaja de potenciar su inmunogenicidad sobre todo en las personas mayores.

   – Vacunas de subunidades virosómicas . Son igualmente vacunas de subunidades que utilizan partículas similares a la cápsula viral (virosomas) donde se integran los antígenos protectores (hemaglutinina y neuraminidasa), imitando de esta forma el mecanismo de presentación que ejerce el virus salvaje.

Tabla 1. Gripe. España 1971-2003. Incidencia declarada (EDO)

Año

Número de casos

Tasa x 100.000 habitantes

1971

1.556.089

4.548,5

1972

471.801

1.356,4

1973

1.215.139

3.481,5

1974

1.260.902

3.576,7

1975

991.441

2.784,4

1976

884.816

2.460,2

1977

984.700

2.710,7

1978

1.226.124

3.341,7

1979

679.456

1.833,4

1980

870.496

2.325,5

1981

2.088.765

5.533,7

1982

1.695.637

4.465,7

1983

3.465.216

9.080,3

1984

2.864.099

7.472,7

1985

3.875.501

10.072,9

1986

4.556.036

11.801,8

1987

4.423.602

11.425,7

1988

4.594.088

11.837,7

1989

3.544.299

9.114,1

1990

4.317.648

11.082,5

1991

3.804.807

9.749,7

1992

2.796.409

7.154,7

1993

4.052.151

10.352,6

1994

2.630.728

6.712,2

1995

3.863.407

9.845,6

1996

3.294.834

8.387,7

1997

2.562.005

6.515,2

1998

2.598.351

6.599,6

1999

3.152.677

7.998,06

2000

1.969.202

4.889,65

2001

847.975

2.143,06

2002

1.595.725

4.033,57

2003

1.490.098

3.762,19

 

Fuente. CNE. Sistema de Declaración EDO

Figura 1. Gripe. España, 1971-2002. Serie cuatrisemanal. EDO

 

 

 


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Actividad gripal en el mundo. OMS

Actividad gripal en Europa. EISS

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