Vacunación en niños prematuros

14/08/2006

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Enero 2004

Autores: Felix Omeñaca Terés, José García-Sicilia
Departamento de Pediatría. Hospital Universitario la Paz. Madrid
Palabra clave: Vacunaciones en situaciones especiales

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INTRODUCCIÓN

Las tasas de prematuridad (nacimiento antes de la 37 semana de gestación) se sitúan en los países desarrollados en el 7-9 % y son muy superiores en los países en vías de desarrollo, aunque obviamente con connotaciones muy diferentes.

En nuestro entorno estas cifras tienden claramente a aumentar, debido al incremento en determinados hábitos maternos; consumo de drogas, estrés en el trabajo, embarazo en adolescentes y madres por encima de los 35 años, así como en el uso de las modernas técnicas de reproducción asistida con el consiguiente incremento en los nacimientos múltiples, la mayoría de ellos prematuros.

El uso generalizado de los corticoides prenatales y el surfactante, así como los grandes avances conseguidos en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) han llevado a situar al limite de la prematuridad o de la viabilidad en la 23-24 semana de gestación y en los 500 g. de peso.

Hoy en día los esfuerzos se centran en los niños menores de 1.000 g. y 28 semanas de edad gestacional, en ellos se pueden aceptar como razonables tasas de supervivencia próximas al 80 % y unas secuelas que no deberían superar el 20%.

El prematuro grande, aquel que nace después de la 32 semanas apenas tiene motivo de preocupación, se comporta, desde el punto de vista de la vacunación, a todos los efectos casi como un niño a término. El que despierta mayor interés es el gran prematuro, aquel que nace antes de la 32 semanas y particularmente antes de la 28.

El hecho de que un prematuro (RNP) cumpla los dos meses de edad ingresado en la unidad neonatal se ha convertido en algo común y habitual y esto ha traído consigo toda una serie de consideraciones entre las que se encuentra el comienzo de su calendario de vacunaciones, al igual que ocurre con cualquier otro lactante.

Los manuales y libros sobre vacunas aportan la opinión de la Academia Americana de Pediatría (AAP) recogida en el Red Book y que dice así….“Los niños prematuros incluidos los de bajo peso deben inmunizarse en la mayoría de los casos de acuerdo con su edad cronológica. En los niños menores de 1.500 g, algunos estudios sugieren una respuesta inmune disminuida. Son necesarios datos adicionales para determinar cual es el mejor esquema de vacunación en estos niños. La dosis de vacuna no debe de reducirse…..”. D´Angio en un articulo de revisión profundiza un poco mas y refiriéndose al primer párrafo señala “… en muchas situaciones hay pocos o ningún dato para apoyar estas recomendaciones”.

Como en otras parcelas del estudio en Neonatología, y más particularmente en el niño prematuro, nos encontramos en el tema de las inmunizaciones, huérfanos de evidencias, con escasos estudios y pocos de ellos randomizados.

 

INMUNIDAD NEONATAL

La alta incidencia de infecciones en el recién nacido (RN) y más en el prematuro, refleja la inmadurez de su sistema inmunitario. La capacidad de responder a antígenos extraños se adquiere antes del nacimiento. Las células T y B están presentes en el feto desde la 14 semana.

Los prematuros de 25-27 semanas con infecciones intrauterinas muestran al nacimiento cifras aumentadas de inmunoglobulinas y también de células productoras de ellas. Aunque la función de las células presentadoras de antígenos esta disminuida, lo defectos más profundos se observan en el comportamiento de las células B.

El recién nacido está en parte protegido por las inmunoglobulinas transmitidas de la madre. La IgG atraviesa la placenta de manera creciente durante la gestación, especialmente durante las últimas 12 semanas, y se complementa con las células e IgA secretora presentes en el calostro y la leche materna. En la 32 semana de gestación la cifra de IgG es aproximadamente la mitad que la del recién nacido a término (RNT).

La presencia de anticuerpos maternos transmitidos pasivamente puede interferir en la inmunización de los niños, aunque con diverso grado de significación clínica, como ha quedado demostrado en experimentación animal. Es bien conocido que los RNT responden bien a las vacunaciones frente a la hepatitis B y frente a la vacuna BCG.

En general se acepta no iniciar la primovacunación hasta los dos meses para que así en la tercera dosis la cantidad de anticuerpos maternos hayan casi desaparecido. Este hecho puede tener importancia en el RNP con valores mucho más bajos de IgG, lo que supondría un factor positivo en la respuesta a las inmunizaciones.

Estos niños responden bien a los antígenos proteicos, pero mal durante los dos primeros años a los antígenos de polisacárido, dependientes de las células B. Por ello, la adquisición de infecciones mediadas por polisacáridos como las producidas por Haemophilus influenzae tipo b, Streptotococcus pneumoniae o Streptococcus agalactiae.

 

PECULIARIDADES DE LA VACUNACIÓN EN LOS NIÑOS PRETÉRMINOS

Los primeros trabajos sobre la respuesta inmunitaria a la vacunación de los niños prematuros son de hace dos décadas con diversos esquemas vacunales y con la mayoría de los denominados prematuros grandes (mayores de 32 semanas).

Los trabajos posteriores abundan sobre lo mismo e incluyen más niños con edades gestacionales menores, pero sin profundizar demasiado en las diferencias. Emplean además muy diferentes variables; esquemas de vacunación, metodología, poblaciones de prematuros, edades gestacionales, pesos, enfermedades crónicas, corticoides, etcétera.

Así, una de las cohortes de grandes prematuros más célebres, la del grupo de D´Angio y Pichichero en Nueva York, la constituyen 16 niños menores de 29 semanas y que más bien resulta una cifra para estimar resultados que para sacar conclusiones, pero que demuestra bien a las claras la dificultad en la investigación con estos niños.

Por otro lado existe en la actualidad gran preocupación por parte de padres y pediatras sobre el número de inyecciones que hay que poner a los niños en cada sesión vacunal. Si no se usan las vacunas combinadas resulta que con el calendario vacunal vigente pondríamos a un lactante (en este caso prematuro, que si era de menos de 30 semanas al nacer puede pesar a los dos meses menos de 2.000 g.), ¡seis inyecciones! (DTPa, HB, VPI, Hib, meningococo y neumococo).

Aparte de que técnicamente resulta imposible llevarlas a cabo sin mezclar los diversos componentes en los diminutos músculos, la mera idea de tantos pinchazos simultáneos resulta inaceptable e inadecuada para cualquier persona.

Otro punto de especial interés en los niños prematuros es el retraso en la cumplimentación de los programas de vacunación. Diversos trabajos demuestran que frecuentemente las inmunizaciones en estos niños se retrasan, por lo que se les expone innecesariamente durante meses a un elevado riesgo frente a enfermedades tan graves como la tos ferina o la enfermedad invasora por H. influenzae tipo b o la infección por S. pneumoniae, justamente en los primeros meses de vida, cuando estos niños son más vulnerables y la infección es más grave. Existe un auténtico “miedo escénico al prematuro” que no justifica retrasar el calendario vacunal.

Hoy por hoy, el usar la edad cronológica -la que tiene el niño desde que nació independientemente de su edad gestacional- para vacunar a todos los prematuros no se discute, aunque como se ha señalado las evidencias en ocasiones no resulten tan contundentes como serían de desear.

Esta norma rige también para los niños ingresados y en los que solamente las condiciones clínicas muy adversas en el momento de iniciar las vacunaciones (enfermedad pulmonar crónica grave, infecciones, desnutrición severa, cuadro neurológico grave, etcétera) pueden hacer retrasar el comienzo de las mismas.

Existen pocos estudios analizando la seroprotección a medio y largo plazo en los RNP. El grupo de D´Angio, publicó los resultados de la primovacunación en 1995, a los 3-4 años en 1998 y a los 7 años en 2002.

A los 3-4 años encuentran títulos similares comparándolos con niños a término excepto para el PRP (H. influenzae) y poliovirus serotipo 3, hecho que ya habían observado en la primovacunación. A los siete años y después de recibir todos la dosis de recuerdo preescolar (4-6 años) con pertussis de célula completa y polio oral, los RNP muestran una respuesta inferior en casi todos los antígenos estudiados aunque por encima de las concentraciones protectoras, más notable esta disminución en el PRP y en el poliovirus tipo3.

Como señalan los propios autores… “estas diferencias con los RNT se hacen con el paso de los años más manifiestas, desconociendo las consecuencias que esto puede tener en la salud de los prematuros a más largo plazo y sugiriéndonos una vez más si es realmente correcto el calendario vacunal que aplicamos a estos niños”.

 

VACUNACIONES EN EL NIÑO PRETÉRMINO

   Difteria-tétanos-tos ferina (DTP)

Los toxoides diftérico y tetánico son muy inmunógenos y los niveles de seroprotección en los RNP son altos cuando se comparan con los RNT. La respuesta a la vacuna pertusis de célula entera (DTPe) ha ido considerada como adecuada en los niños prematuros siguiendo diversos esquemas de vacunación.

Aunque en general y frente a las diversas vacunas la reactogenicidad en los niños prematuros ha sido considerada baja, en los años noventa aparecieron diversos trabajos retrospectivos y prospectivos llamando la atención sobre los efectos adversos graves tras la inmunización con DTPe generalmente y también con la vacuna Hib.

Estos efectos adversos consistían en bradicardia, apnea y desaturaciones con una frecuencia que oscilaba entre el 5-30% de los casos. Se presentaban más en los niños más inmaduros, recomendando algunos autores que la vacunación intrahospitalaria se hiciese bajo una estricta monitorización cardiovascular.

La aparición de las vacunas de pertusis acelulares (DTPa) con una menor reactogenicidad parece una excelente alternativa para evitar estas complicaciones.

Algunos trabajos han demostrado que efectivamente son seguras e inmunógenas. Schloesser, usando una vacuna acelular DTPa de dos componentes obtiene buenas tasas de seroprotección y una reactogenicidad similar al control de niños a término.

En otro trabajo, con un esquema 3, 5, 11 meses y una vacuna combinada DTPa-HB se consigue una seroconversión en todos los niños aunque los títulos medios geométricos (GMTs) son menores en los RNP.

   Poliomielitis

Es un hecho universalmente aceptado que los niños ingresados en el hospital no debían recibir la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) por el riesgo de diseminación del virus vacunal atenuado en las salas de neonatología y en su lugar se ha empleado siempre la vacuna de la polio inactivada (VPI).

La respuesta en los niños prematuros frente a estas vacunas, siguiendo diversos esquemas sólo VPO o VPI o intercalando ambas (esquemas secuenciales), con dos o tres dosis, ha sido en general buena y bastante uniforme.

Desde el año 2001 en EE.UU. se sustituyó de manera definitiva y para todos los lactantes la VPO por la VPI debido al riesgo de aparición de polio asociada a la vacuna. Ante la escasez de estudios con VPI en prematuros la AAP recomienda una vez más la realización de estudios en esta población.

Se ha señalado una baja respuesta inmunógena frente a VPI en prematuros con enfermedad crónica y también en los de muy bajo peso, una mala respuesta frente al serotipo 3 que se prolonga a lo largo del tiempo tras las diversas dosis de recuerdo, sin que los propios autores encuentren una explicación racional a este fenómeno.

   Haemophilus influenzae tipo b

Existen pocos y diversos estudios en niños prematuros con vacunas conjugadas frente a Hib. Los primeros trabajos mostraron una deficiente repuesta inmunógena pero usando sólo dos dosis o centrando la atención en niños con enfermedad pulmonar crónica. Los resultados mejoraron con un esquema 2, 4, 6 meses usando un oligosacárido unido a la proteína CRM197; en la cohorte de 16 niños de D´Angio las tasas de seroconversión (>0,15 mcg/mL ) fueron del 100%.

Los mejores resultados con vacuna conjugada PRP-T se obtuvieron con un esquema 2, 4, 12 meses; las tasas de seroprotección alcanzaron el 100% y valores de GMTs altos. Los resultados son lógicos ya que la respuesta inmune mejora conforme avanza la edad y se distancian los intervalos entre dosis.

Este esquema parece poco apropiado para estos niños ya que es precisamente en los primeros meses de vida cuando deben estar mejor protegidos dada su mayor vulnerabilidad y mayor gravedad de la enfermedad invasora por Hib.

Se han comunicado malos resultados en niños prematuros vacunados con PRP-T en el esquema 2, 3, 4 meses, seguido en el Reino Unido, y con una vacuna combinada DTPa/Hib, con cifras del 55% de seroprotección.

La dexametasona usada con profusión en la pasada década en el tratamiento de la enfermedad pulmonar crónica del prematuro parece afectar de forma significativa, en el aspecto negativo, en la respuesta de anticuerpos frente a Hib, por lo que se está estudiando el efecto de una cuarta dosis.

Es conocido y aceptado que las diversas vacunas conjugadas de Hib generan una mejor respuesta inmune cuando se usan solas que combinadas con otras vacunas, sobre todo combinada con la vacuna DTPa.

Este fenómeno ha sido refrendado en numerosos trabajos con lactantes sanos y es motivo de discusión y polémica. Los patrones subrogados de protección, a corto (>0,15 mcg/mL) y a largo plazo (>1 mcg/mL) fueron considerados cuando se utilizaban vacunas de polisacárido puro y muchos expertos mantienen que las actuales vacunas conjugadas (polisacárido conjugado con proteína), bien se administren solas o combinadas, producen un efecto de memoria inmunitaria, por lo que ante un nuevo estímulo, aún con cifras bajas de anticuerpos, se obtendría una repuesta inmune rápida y potente.

Por ello se piensa que lo primordial es que el sujeto responda a la vacuna conjugada y de menor importancia el grado cuantitativo de la respuesta.

   Hepatitis B

La vacuna contra la hepatitis B ha sido la más estudiada en los RNP. La AAP recomienda en los niños de peso al nacimiento inferior a 2.000 g. al nacer (excepto si la madre es portadora de HBsAg) retrasar la administración de la primera dosis de vacuna HB hasta justo antes del alta cuando los niños pesen 2 o más kilogramos o hasta aproximadamente los dos meses de edad coincidiendo con el resto de inmunizaciones.

En el trabajo clásico de Lau, uno de los que sirvió de base para hacer esta recomendación, los autores parten de niños nacidos con menos de 1.750 g. al nacimiento, en un grupo los vacunan al nacer y en el otro esperan a que pesen los 2.000 g.

Obviamente la edad de vacunación del primer grupo (nacimiento) tiene que diferir notablemente de la del otro grupo (hasta que pesaban 2.000 g.) y quizás esta sea la razón para explicar las diferencias encontradas. En algunos trabajos posteriores parece confirmarse la idea de que es más importante la edad cronológica que el peso a la hora de analizar la respuesta inmunitaria a la vacunación.

Los estudios realizados sobre la vacunación contra la hepatitis B en niños prematuros son más numerosos que con el resto de las vacunas, pero muy heterogéneos. La dosis antigénica administrada varia entre 2,5 y 20 mcg, algunos autores han usado cuatro dosis, en algunos estudios se han usado controles históricos y en otros ningún grupo control, y finalmente hay quien ha estudiado los niños en función de la edad gestacional y otros del peso.

En general, como en el resto de vacunas, la respuesta serológica tiene que ver con la edad gestacional, cuanta más inmadurez menor respuesta inmune. Ha sido señalada la desnutrición postnatal como un factor relacionado con la obtención de títulos más bajos, pero curiosamente en niños menos inmaduros.

Algunos autores a tenor de los resultados obtenidos en RNP con la vacuna frente a la hepatitis B recomiendan determinar los títulos de anti-HBs entre 12-24 meses para valorar la necesidad de una dosis de refuerzo. Otros han recomendado cuatro dosis y controlar las concentraciones de anti-HBs solamente en los menores de 1.000 g., especialmente si han padecido alguna infección grave.

La vacuna es muy bien tolerada incluso por los niños más inmaduros. En los niños cuyas madres son HBsAg positivas no debe cambiarse la actuación general de prevención (primeras horas de vida vacuna e inmunoglobulina específica anti-HB en muslos contralaterales, rigidez en el esquema 0, 1, 6 y control serológico posterior).

   Meningococo

Existen pocos trabajos en los que se haya estudiado la inmunogenicidad frente a meningococo serogrupo C en niños prematuros.

Destaca el trabajo de Snack, quién en un estudio reciente con 105 prematuros menores de 32 semanas de gestación y tras tres dosis de vacuna conjugada antimeningocócica C (oligosacárido conjugado con la proteína CRM197) (Meningitec®), obtuvo una tasa de seroprotección del 99% y unos valores de GMTs similares al grupo de niños nacidos a término.

   Neumococo

En el informe del Kaiser Permanent Vaccine Study Center (EE.UU.) del año 2001, se señala la alta eficacia de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente en una gran población de prematuros (4.314 niños menores de 38 semanas de gestación).

Asimismo se llama la atención sobre el riesgo aumentado, particularmente en los menores de 32 semanas (9,1 veces más probabilidades que en los niños a término) de presentar una infección invasora por S. pneumoniae. En los estudios serológicos en los niños vacunados no se encuentran diferencias en los GMTs cuando se comparan los grupos por peso (solo 6 niños de bajo peso frente a 146 de peso normal), pero sí en tres de los siete serotipos (19F,9V y 4) estudiados al comparar los grupos por edad gestacional (21 pretérmino frente a 131 término).

   Vacunas combinadas

Existe muy escasa experiencia en la vacunación de los niños pretérminos con vacunas combinadas. El trabajo de Faldella en Italia se puede resumir diciendo que con la vacuna combinada DTPa-HBV se consigue un buen perfil de inmunogenicidad y seguridad aunque los GMTs son menores en los niños prematuros.

Otra vacuna conjugada, la DTPa/Hib (reconstituido el componente Hib antes de la inyección) es la usada por Slack y en la que los autores sólo aportan los datos correspondientes a la respuesta serológica al Hib, pero no al resto de antígenos, concluyendo que los niños prematuros responden deficientemente al Hib, como ya ha sido comentado.

 

 


 

EXPERIENCIA PROPIA CON UNA VACUNA COMBINADA HEXAVALENTE EN LOS NIÑOS PRETÉRMINOS

Con todos estos antecedentes se llevo a cabo, en los años 2000-2001, un ensayo clínico en fase III con el objetivo de estudiar la inmunogenicidad y reactogenicidad de la vacuna combinada hexavalente (Infanrix-Hexa®, de los laboratorios GlaxoSmithKline) en los niños prematuros comparándolos con un grupo control de niños a termino.

Se incluyeron 93 niños prematuros y 89 niños nacidos a término y se vacunaron con la vacuna combinada hexavalente Infanrix-Hexa® (DTPa-HBV-VPI/Hib) a los 2, 4 y 6 meses de edad. Los niños prematuros se estratificaron por edad gestacional: 36-34 (N=28), 33-31 (N= 24), 30-28 (N= 21) y 27-24 semanas (N=20).

Se obtuvo sangre en todos los niños antes de la primera dosis de vacunación y un mes después de la tercera dosis (mes 7 de edad). Los principales resultados globales de inmunogenicidad se encuentran recogidos en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de inmunogenicidad en niños pretérminos y a término vacunados con la vacuna combinada hexavalente Infanrix-Hexa®

 

Anticuerpos: SP/RV 30 días post-vacunación

 

Prematuros (N=93)

 

A término (N=89)

 

% SP/RV

GMTs (95% IC)

% SP/RV

GMTs (95% IC)

PRP >0,15 µg/mL

92,5

2,24 (1,65-3,03)

97,8

4,24 (3,20-5,63)

D >0,1 UI/ mL

100

3,66 (3,06-4,37)

100

5,44 (4,54-6,51)

T >0,1 UI/ mL

100

2,46 (2.11-2.86)

100

2,30 (1,96-2,70)

HBs >10 mUI/ mL

93,4

634,1 (433,8-927,0)

95,2

867,1(576,6-1303,9)

PT RV

98,9

61,3 (53,1-70,8)

98,9

60,4 (53,8-67,8)

FHA RV

100

239,5 (205,8-278,6)

100

252,8 (226,2-282,5)

PRN RV

100

155,3 (131,3-183,7)

98,9

200,3 (167,5-239,5)

Polio tipo 1 > 8

100

424,1 (308,7-582,7)

100

773,7 (577,3-1037,0)

Polio tipo 2 > 8

100

450,1 (319,8-633,6)

100

614,4 (449,8-839,2)

Polio tipo 3 > 8

100

468,2 (312,0-702,8)

100

1208,1 (930,9-1567,9)

 

 

Tabla 2. Calendario vacunal en los niños pretérminos durante el primer año de vida

– DTPa-HB-IPV/Hib(1) y Meningococo C conjugado (CMR197) (1) a los 2, 4, 6 meses de edad cronológica(2)

– Vacuna neumocócica conjugada heptavalente a los 3, 5, 7 meses de edad cronológica (2,3)

– Vacuna antigripal a partir de los 6 meses de edad cronológica (4)

(1) Los resultados mostrados en la experiencia personal se consiguieron con la vacuna combinada hexavalente Infanrix-Hexa® de GSK y Meningitec® de Wyeth Lederle.

(2) Se incluyen todos los niños independientemente del peso y de la edad gestacional. Se retrasará la vacunación en aquellas situaciones clínicas (raras hoy en día) que así lo aconsejen (por ejemplo: niños que permanecen con ventilación mecánica, tratados con corticoides o padecen infecciones actuales o próximas, apneas graves actuales o próximas, etcétera).

(3) Esta vacuna se intercala porque no se han efectuado hasta la actualidad estudios de coadministración con las otras dos vacunas.

(4) En temporada gripal vacunar a todos los niños prematuros que hayan tenido problemas pulmonares o neurológicos graves, desnutrición severa, etcétera. Hacerlo también con los familiares y cuidadores de estos niños.

 

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RECURSOS EN INTERNET

http://www.wch.org.au

http://www.lasvacunas.org

http://www.cda.gov.au

http://www.cda.gov.au

http://www.adhb.co.nz

http://www.ncbi.nlm.nih.gov

http://www.ukparents.co.uk

http://pediatrics.aappublications.org

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