Vacunas contra el papilomavirus humano

30/11/2006

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Diciembre 2006

Autores: José-María Bayas Rodríguez (1). Ángel Gil de Miguel (2)

(1) Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Clínic de Barcelona. E-mail: jmbayas@clinic.ub.es
(2) Dpto. de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Facultad de Ciencias de la Salud URJC

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Diversas investigaciones realizadas en los últimos años han de mostrado de modo fehaciente que el papilomavirus humano (HPV) es el principal agente causal de las lesiones precursoras y del cáncer de cuello de útero.

Otros cánceres menos comunes como los de vagina, vulva, ano y pene están también relacionados con la infección por HPV. Así mismo, las verrugas genitales (condilomas acuminados) son el resultado de la infección por determinados serotipos de HPV.

 

Epidemiología e historia natural del cáncer de cuello de útero

El cáncer de cuello de útero o cáncer de cérvix representa en las mujeres, tras el cáncer de mama, la segunda causa de cáncer en el mundo. En los países en vías de desarrollo es la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres.

La incidencia anual de la enfermedad es de alrededor de 500.000 casos, de los que casi un 50% son mortales. Más de un 80% de las muertes suceden en los países en vías de desarrollo. En España se diagnostican cada año alrededor de 2000 casos nuevos y unas 900 muertes por esta causa.

La incidencia del cáncer de cuello de útero por cada 100.000 habitantes varía de forma notable según el área geográfica considerada. Desde tasas por encima de 90 por 105 h. hasta tasas por debajo de 10 por 105 h. La mayor frecuencia corresponde a países de América central y del sur, así como de África subsahariana, subcontinente indio y partes de Asia. En los países industrializados, España entre ellos, se registran las tasas más bajas de la enfermedad.

Actualmente está bien establecido que la infección persistente del tracto genital por ciertos tipos de papilomas virus humano (HPV), es condición necesaria para el desarrollo de la enfermedad. Mediante PCR de alta sensibilidad se ha podido demostrar ADN del HPV en el 99,7% de las células cancerígenas de una amplia serie internacional de cánceres de cuello uterino.

Se conocen más de 100 genotipos de HPV. Todos ellos tienen gran tropismo por la piel y las mucosas y son capaces de infectar a numerosas especies animales, además de la humana. Los HPV poseen una doble cadena de DNA. Los genes estructurales de la cápside codifican dos tipos de proteínas: la L1 (denominada proteína mayor) y la L2 (proteína menor). Los genes no estructurales codifican diversas proteínas: las E6 y E7 (oncoproteinas transformadoras), la E4 (vinculada a la maduración y replicación viral), la E5 (proliferación) y la E2 (activador transcripcional).

Diferentes tipos de VPH causan las verrugas comunes de las manos y los pies. Otros serotipos, infectan el tracto genital y pueden producir las verrugas genitales (condilomas acuminados), generalmente producidas por dos tipos de VPH, el 6 y el 11.

Los denominados serotipos de “alto riesgo” son los responsables del cáncer de cuello de útero, y de modo más excepcional del cáncer de vagina, vulva, pene y ano. A diferencia de los serotipos de bajo riesgo, los de alto riesgo son capaces de degradar las proteínas p53 y pRb reguladoras del ciclo celular. Los serotipos de alto riesgo más implicados son el 16 y el 18, causantes de alrededor del 70% de los casos de cáncer de cuello, con variaciones según el área geográfica considerada. Otros serotipos de alto riesgo oncogénico son: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 68, 73 y 82; y probablemente los serotipos 26, 53 y 66.

La mayor carga de la enfermedad la soportan las mujeres, ya que aunque varones y mujeres participan en la transmisión de la infección, la enfermedad neoplásica sólo excepcionalmente afecta a varones.

La infección persistente del tracto genital por HPV es causa necesaria para el desarrollo de cáncer de cérvix. El Riesgo Relativo (RR) se sitúa en valores superiores a 150, muy superior al RR observado entre las infecciones crónicas por virus de la hepatitis B o C y cáncer hepático o entre cigarrillo y cáncer de pulmón.

Diversos estudios epidemiológicos han asociado el riesgo de infección persistente por HPV con la precocidad en el inicio de las relaciones sexuales, la existencia de múltiples parejas sexuales (promiscuidad, prostitución) y la promiscuidad de los varones parejas de mujeres con pocos compañeros sexuales.

La infección por HPV aparece con el inicio de las relaciones sexuales, fundamentalmente en la adolescencia y en la edad adulta joven. Aunque usualmente se resuelve de modo espontáneo, en ocasiones da lugar a las denominadas lesiones precancerosas que, sin tratamiento pueden progresar a cáncer cervical en 2 ó 3 décadas.

El concepto de infección persistente es meramente convencional y no está bien definido; inicialmente fijado en 6 meses, fue posteriormente ampliado a 12. Posiblemente plazos más prolongados sean más acordes con la historia natural de la enfermedad, ya que la infección se resuelve de modo espontáneo en la mayor parte de los casos antes de los 24 meses.

La infección persistente por los serotipos 16, 18 y otros da lugar a la Neoplasia Cervical Intraepitelial (CIN), de la que se distinguen 3 categorías: I, II y III, según la magnitud de la afectación del epitelio. La probabilidad de regresión espontánea, persistencia prolongada o progresión de estas lesiones depende del grado de las mismas. Así, el 60% de las CIN-I regresan espontáneamente y más del 12% de las CIN-III progresan a cáncer invasivo.

En la clasificación de Bethesda, las denominadas lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL) corresponden a la infección persistente por HPV (aún en ausencia de alteración morfológica) y la CIN-I. Las lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) corresponden a CIN-II y CIN-III. Actualmente, LSIL y HSIL se consideran lesiones precancerosas.

Aunque la infección persistente por HPV es causa necesaria para el desarrollo de cáncer de cuello de útero no es causa suficiente. Otros factores que contribuyen al desarrollo de la neoplasia cervical son las siguientes: tabaquismo (que triplica el riesgo de neoplasia cervical en las mujeres infectadas por HPV), paridad elevada (alrededor de 2,5 veces más riesgo en mujeres con 3-4 embarazos respecto a las nulíparas), ciertas infecciones genitales (Chlamydia trachomatis, herpes simple tipo 2), empleo de anticonceptivos orales (señalado en algunos estudios) y situaciones de inmunosupresión.

Alrededor del 80% de las mujeres sexualmente activas se infectan en algún momento por el HPV. Alrededor de un 10-20% de ellas desarrollarán una infección persistente, detectándose DNA-HPV en el tracto genital durante 24 meses o más.

Como ya ha sido señalado, la infección por HPV aparece con el inicio de las relaciones sexuales, fundamentalmente en la adolescencia y en la edad adulta joven. Como resultado de este hecho la mayor prevalencia e incidencia de HPV se sitúa por debajo de los 20 años de edad y declina drásticamente a partir de los 30 años de edad.

Vacunas preventivas

Bases inmunológicas

En la mayoría de los individuos la infección por HPV induce inmunidad local de tipo celular que consigue eliminar el virus y prevenir frente a nuevas infecciones por el mismo serotipo.

En algunos casos, pero no en todas las personas, se produce respuesta de tipo humoral mediada por anticuerpos contra las proteínas L1 de la cápside; esta respuesta aparece meses después de la infección y alcanza bajos títulos.

La razón de este hecho reside probablemente en la poco eficiente presentación del antígeno al sistema inmune (las proteínas de la cápside se expresan sólo en las capas superiores del epitelio infectado). Los anticuerpos contra las proteínas de la cápside neutralizan HPV del mismo serotipo en modelos in vitro e in vitro. Los títulos inducidos por la infección natural, pese a ser bajos, protegen en modelos animales contra ulteriores infecciones, quizás de por vida.

Tipos de vacunas y fundamentos

Dos tipos de vacunas contra el HPV están en desarrollo: vacunas preventivas y vacunas terapéuticas. Las primeras se basan en las proteínas estructurales L1, las segundas en proteínas no estructurales E. El presente documento únicamente hace referencia a las vacunas preventivas, de próxima disponibilidad.

Las vacunas preventivas emplean las proteínas estructurales de la cápside, L1 obtenidas por recombinación genética a partir de baculovirus (GlaxoSmithKline) o de Saccharomyces cerevisiae (Sanofi Pasteur MSD). Las proteínas recombinantes L1 obtenidas de estos modo, tienen la propiedad de autoensamblarse dando lugar a las denominadas partículas VLPs (virus like particles). Estas partículas VLPs son morfológica y antigénicamente similares al “auténtico” VPH.

De modo esquemático, el procedimiento comienza por aislar el fragmento de DNA que codifica la síntesis de L1, insertarlo en un plásmido y finalmente introducirlo en un vector de expresión.

En la tabla adjunta se muestran las características principales de las dos vacunas preventivas.

 

GlaxoSmithKline

Sanofi Pasteur MSD

Nombre comercial

Cervarix Ò

Gardasil Ò

Origen de las proteínas recombinates L1

Baculovirus

Saccharomyces cerevisiae

Serotipos de HPV

16, 18,

6, 11, 16, 18

Adyuvante

AS04

sales de Aluminio

Indicación

Cáncer de cérvix

Cáncer de cérvix y condilomas

Pauta

0, 1 y 6 meses

0, 2 y 6 meses

Registro FDA

Previsto en 2007

Junio de 2006

Registro EMEA

Previsto en 2007

Septiembre de 2006

AS04 está compuesto de sales de aluminio y MPL (monofosforil lípido A 3 desacilado)

 

Los primeros estudios en modelos animales con papiloma virus (oral canino, del conejo de cola blanca, bovino, murino y mono verde africano) sirvieron para demostrar la posibilidad de inducir la formación de anticuerpos neutralizantes contra los epitopos L1 y L2. Estos anticuerpos aparecían en suero y en las secreciones vaginales.
La inmunidad frente a VPH es, en general, tipoespecífica y sólo hay inmunidad cruzada entre los tipos más emparentados (HPV-16 con 31, 33, 35, 52, 58 y 67; y HPV-18 con 39, 45, 59, 68 y 70). Sin embargo, no hay inmunidad cruzada entre VPH-16 y VPH-18 por lo que, pronto se concluyó, que una vacuna preventiva eficaz en humanos, debería contener, al menos, VLPs de ambos serotipos.

Una vez identificado el papel del HPV en la historia natural de la enfermedad, se planteó el problema de cómo estudiar la eficacia protectora de la vacuna contra el VPH para la prevención del cáncer de cérvix.

Desde un punto de vista teórico las posibilidades eran tres: observar la capacidad de la vacuna para evitar el carcinoma invasor, la CIN o la infección persistente por HPV. La primera opción: esperar a la aparición del carcinoma invasor era inviable desde un punto de vista práctico y ético ya que la progresión hacia el carcinoma invasor puede durar varias décadas, exigiría un tamaño muestral de más de 400.000 sujetos y tendría que dejar sin tratamiento a las lesiones premalignas. Se optó así por utilizar variable de eficacia “intermedia”: la eficacia de la vacuna para prevenir las CIN y la infección persistente y transitoria por HPV.

 

Principales estudios

En 2002 Laura Koutsky et al publicaron en N Eng J Med un artículo que demostraba de forma fehaciente la capacidad de VLPs del HPV-16 para originar la formación de anticuerpos neutralizantes.

Este primer trabajo demostraba también la eficacia y la seguridad de la vacuna. En mujeres de 16 a 23 años, los títulos de anticuerpos logrados tras la vacunación con 40 mg de VLPs HPV-16, con pauta de 0, 2 y 6 meses eran casi 60 veces superiores a los inducidos por la infección natural. Tras un periodo de seguimiento de 17,4 meses, la eficacia para prevenir la infección persistente y la CIN fue del 100% (IC95%= 90-100) y de 91,2% (IC95%=80-97) para prevenir la infección transitoria. La reactogenicidad observada en los grupos que recibieron vacuna y placebo (225 mg de adyuvante de Al) fue similar.

En 2004 Diane Harper et al publicaron en Lancet los resultados de un ensayo clínico con vacuna bivalente (de GlaxoSmithKline) con VLPs de HPV-16 y HPV-18 (20 mg de cada tipo) y pauta de 0, 1 y 6 meses. La vacuna ensayada en mujeres de 15 a 25 años de EEUU, Canadá y Brasil emplea como adyuvante AS04 que contiene aluminio (500 mg de Al) y MPL (monofosforil lípido A).

Los títulos de anticuerpos logrados tras la vacunación fueron del orden de 107 y 82 veces superiores, para HPV-16 y HPV-18 respectivamente, que los observados tras la infección natural.

Tras un periodo de seguimiento de 27 meses, la eficacia para prevenir la infección y las lesiones fue la siguiente: 91,6% (IC95%= 64,5-98,0) para la incidencia de infección (análisis según protocolo); 100% (IC95%= 47,0-100) para la infección persistente (análisis según protocolo); 95,1% (IC95%= 63,5-99,3) para la infección persistente (análisis según intención de tratar) y 92,9% (IC95%= 70,0-98,3) para prevenir anomalías citológicas asociadas a HPV-16/18.

El estudio mostró similar reactogenicidad general y ligera mayor reactogenicidad local en el grupo en estudio respecto al placebo (500 mg de Al).

En 2005, Luisa Villa et al publicaron en Lancet Oncology sus hallazgos con una vacuna tetravalente (de Sanofi Pasteur MSD) con VLPs de HPV-16 y HPV-18 (40 mg y 20 mg respectivamente) y VLPs de HPV-6 y HPV-11 (20 mg  y 40 mg respectivamente) y pauta de 0, 2 y 6 meses. Participaron mujeres y hombres de edad similar a la de los estudios antes referidos, que fueron seguidos durante 36 meses.

Para cualquiera de los 4 serotipos contenidos en la vacuna el estudio mostró una eficacia de 88% (IC95%= 72-96) para prevenir la infección; de 100% (IC95%= 56-100) para prevenir la enfermedad; y de 100% (IC95%= 32-100) para prevenir la CIN.

Un trabajo publicado por Harper et al en abril de 2006 sobre la inmunogenicidad de la vacuna bivalente tras 4,5 años de seguimiento, encontró un 98% de vacunadas seropositivas. Con una eficacia protectora de 96,9% (IC95%= 81,3-99,9) para prevenir la infección incidente; de 94,3% (IC95%= 63,2-99,9) para prevenir la infección persistente;  y de 100% (IC95%= 42,4-100) para evitar cualquier tipo de CIN.

Tras 4,5 años de seguimiento los títulos de anticuerpos inducidos por la vacunación eran 17 y 14 veces superiores (frente a los serotipos 16 y 18 respectivamente) respecto a la infección natural. El estudio demostró además la capacidad de la vacuna para prevenir la infección por otros serotipos de HPV no contenidos en la vacuna (HPV-45 y HPV-31).

Otro trabajo publicado en diciembre de 2006 por Villa et al de mantenimiento de anticuerpos tras la vacunación con vacuna tetravalente, halla 5 años después de la vacunación una eficacia protectora de 95,6 % (IC95%= 831,3-99,5) para prevenir la infección persistente y de 100% (IC95%= 12,4-100) para prevenir la enfermedad (displasia cervical o verrugas genitales asociadas a los serotipos contenidos en la vacuna. Ambos estudios concuerdan el sugerir que la protección inducida por la vacunación parece ser muy prolongada.

Aunque la mayor parte de los estudios se han centrado en mujeres de hasta 25 años de edad, la respuesta a la vacunación también ha sido evaluada en mujeres de más edad.

Así un estudio realizado en Alemania y Polonia en mujeres de 15 a 55 años de edad con vacuna HPV 16/18 demostró una respuesta serológica del 100% en todas las mujeres inicialmente seronegativas. Los títulos de anticuerpos más bajos observados en el séptimo mes, correspondieron al grupo de más edad (46-55 años), si bien este título resultó unas 3-4 veces superior al hallado en estudios de seguimiento de 48 meses de duración.

Perspectivas de la vacunación. Repercusiones en salud pública

La edad óptima de vacunación con las vacunas HPV es antes del inicio de las relaciones sexuales; aspecto éste, que varía de forma considerable entre diferentes países y culturas.

Se considera que las niñas de 9 a-13 años constituyen la franja ideal para la vacunación rutinaria. La consecución de coberturas elevadas podría ser más fácil de lograr en países como el nuestro, donde la vacunación en el ámbito escolar está muy consolidada. En todo caso, la vacunación limitada a estas cohortes tardaría más de 20 años en tener un impacto en la ocurrencia del cáncer de cuello de útero.

Por este motivo deben desarrollarse además, estrategias para incluir en la vacunación a mujeres sexualmente activas que ya han podido ser infectadas; si bien el beneficio de esta vacunación no será tan rotundo.

Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de la vacuna para prevenir la infección y las lesiones a ella asociadas en mujeres de 15-26 años HPV-DNA negativas y serológicamente negativas para los tipos de HPV contenidos en la vacuna. Así mismo, la vacunación de mujeres ya infectadas de modo natural con estos tipos no se ha asociado con acontecimientos adversos.

La vacunación tampoco requiere exámenes serológicos previos ni pruebas de HPV-DNA, ya que alrededor de la mitad de las personas que han sido infectadas permanecen serológicamente negativas y las pruebas comerciales están orientadas a la identificación de mujeres con neoplasia más que a la búsqueda de infección por HPV.

La introducción de la vacunación en los países no industrializados tendrá numerosas dificultades. Las nuevas vacunas son relativamente caras a causa de la avanzada tecnología requerida para su desarrollo y de los actuales requerimientos reguladores para su autorización.

Otra potencial dificultad será que existen otras vacunas “con las que competir” como las vacunas antineumocócica y antirotavirus. El papel de GAVI y otras iniciativas más recientes como el Advanced Market Commitments pueden contribuir al fomento de las vacunas HPV en las áreas geográficas que más lo precisan.

La extensión de la vacunación a una elevada proporción de la población a riesgo requerirá una buena coordinación entre varios sectores, entre ellos los vinculados a la inmunización pediátrica, la salud sexual y reproductiva y la oncología.

Los programas de cribado deberán ser reevaluados, pero la vacunación contra el HPV incluso cuando se haya incorporado a los calendarios sistemáticos y logrado elevadas coberturas en las jóvenes de 9-13 años, y sea utilizada en mujeres adultas no permitirá la eliminación de estos programas de cribado.

Las principales razones son que la vacunación en mujeres adultas tendrá coberturas necesariamente limitadas, mucho menores a las conseguidas en las cohortes de adolescentes y además no será efectiva en mujeres previamente infectadas.

Por otro lado, la vacunación no protegerá contra los serotipos de HPV no incluidos en la vacuna, siendo además la variación geográfica importante en este sentido (la protección teórica contra los serotipos 16 y 18  oscilaría entre 62 y 77%).

Finalmente, aunque la protección contra los serotipos vacunales parece ser muy elevada (100%), no se dispone todavía de suficiente información sobre la duración de la misma, ni sobre la posible protección cruzada contra otros serotipos de “alto riesgo”.

Varios modelos matemáticos han intentado estimar cuál será el impacto de la vacunación en la carga de la enfermedad. La disminución de la incidencia del cáncer de cérvix llevara consigo una drástica reducción en las citologías cervicales anómalas. Aunque la mayor parte de estas de estas atipias celulares y lesiones de bajo grado son pasajeras y remiten de modo espontáneo representan una importante carga emocional para las mujeres que las padecen y un coste elevado para el sistema sanitario. Aspectos ambos que se verán beneficiados con la progresiva introducción y mejora de las estrategias de vacunación contra el HPV.

Una cuestión pendiente es el potencial beneficio comunitario de la vacunación de los varones. La vacunación de mujeres y varones dependerá de hasta qué punto la vacunación selectiva de mujeres consiga controlar la propagación de la infección.

Algunos modelos han sugerido que la vacunación de los varones sería coste efectiva sólo en circunstancias en que la vacunación de las mujeres tuviera bajas coberturas, inferiores al 50%. Probablemente la inmunidad de grupo conseguiría proteger a los individuos no vacunados sólo en un contexto de que se lograran coberturas vacunales muy elevadas.

A diferencia del riesgo más homogéneo de otras enfermedades prevenibles mediante vacunación, como la rubéola, cuya vacunación fue introducida inicialmente solo en mujeres, la transmisión sexual del HPV hace que el riesgo sea más heterogéneo en función de las pautas de conducta sexual.

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