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La gripe en el hemisferio sur en 2020

23/09/2020

Artículo publicado en Morbidity Mortality Weekly Report en el que desarrolla la epidemiología de la gripe en algunos países del hemisferio sur en su temporada 2020, en un intento de proporcionar pistas y pautas de actuación para lo que nos puede venir en cuestión de unas cuantas semanas.

Tras la amplia diseminación comunitaria del SARS-CoV-2 a mediados de febrero de este año, los indicadores de actividad gripal comenzaron a descender en el hemisferio norte. Estos cambios se atribuyeron a un menor número de consultas realizadas en los dispositivos sanitarios y/o a cambios reales en la circulación del virus gripal debido al uso masivo de las medidas de mitigación frente al SARS-CoV-2.

Los datos reportados a la OMS por parte de la plataforma FluNet respecto de tres países del hemisferio sur – Australia, Chile y Sudáfrica- mostraron una actividad gripal bajísima en el periodo junio a agosto 2020 -meses que constituyen la temporada gripal típica en el hemisferio-. Es posible que para la temporada 2020/21 sufran una baja circulación del virus gripal aquellos países o jurisdicciones del hemisferio norte donde se mantengan con carácter estricto las medidas comunitarias de mitigación (mascarillas, cierre de escuelas y teletrabajo). Estas medidas, más la vacunación antigripal, es muy probable que sean efectivas en reducir la incidencia y el impacto de la gripe.

En los tres países mencionados del hemisferio sur, solo detectaron 33 test positivos a gripe de 60.031 muestras analizadas en Australia, 12 de 21.178 en Chile y 6 de 2.098 en Sudáfrica, lo que hace un total de 51 pruebas positivas de gripe de 83.307 pruebas realizadas en esos países entre abril y julio de 2020 (0.06%). Por el contrario, durante ese periodo de 2017-2019, las muestras positivas fueron 24.512 de 178.690 testadas (13.7%).

En Australia se introdujo una cuarentena de catorce días para todos los que llegaron al país desde el 29 de marzo, a principios de abril hubo confinamientos locales y prohibición de reuniones desde mediados de abril. Chile declaró el estado de emergencia el 18 de marzo y permanece hasta ahora con recomendaciones de permanecer en casa y de distanciamiento social con uso de mascarillas. En Sudáfrica se impuso un confinamiento total el 9 de abril con cierto relajamiento de las medidas para el primero de mayo. Estas medidas implantadas en los tres países a escala individual y comunitaria parecen haber reducido sustancialmente la transmisión de la gripe.

En el apartado de discusión se plantean una serie de cuestiones:

En los Estados Unidos, la circulación del virus gripal cayó abruptamente a las dos semanas de la declaración de la emergencia y del uso masivo de las medidas comunitarias de mitigación. El descenso observado en el país también se observó en otros del mismo hemisferio y en los trópicos, y aunque de un estudio ecológico no puede establecerse causalidad, las consistentes tendencias en tiempo y lugar son convincentes y biológicamente plausibles. Como el SARS-CoV-2, los virus gripales se diseminan primariamente por gotas y es probable que la menor transmisibilidad de la gripe estacional (R0: 1.28) comparada con la del SARS-CoV-2 (R0: 2-3.5) contribuyera a una interrupción sustancial de la transmisión vírica. Estos hallazgos sugieren que algunas medidas comunitarias pueden ser elementos útiles a la vacunación antigripal durante la temporada, particularmente para las poblaciones con alto riesgo de desarrollar enfermedad o complicaciones.

Aunque el descenso en la actividad gripal se atribuyó inicialmente a una menor realización de pruebas diagnósticas, los esfuerzos de los sanitarios resultaron en un adecuado número de muestras testadas que confirmaron la escasa circulación del virus. Un fenómeno similar se registró en Australia donde fue masivo el uso de tests de gripe con muy pocos positivos. No resulta fácil separar el efecto que las medidas comunitarias puedan haber tenido en la transmisión de la gripe.

Tras exponer las limitaciones del reporte (análisis ecológico vs causalidad, reducción radical de viajes, aumento del uso de vacuna e interferencia vírica por competencia entre virus respiratorios), a las que añade el que la gripe estuviera de manera natural en su fase final cuando la llegada del SARS-CoV-2, concluyen que el descenso global de la circulación del virus de la gripe parece real y concurrente con la pandemia COVID-19 y las medidas asociadas de mitigación. La circulación se continúa monitorizando para determinar si los bajos niveles de actividad persistirán una vez se relajen las medidas de mitigación. Si estas continúan en otoño en los Estados Unidos, la actividad gripal será baja y la temporada puede retrasarse o suavizase. En el futuro podrían implantarse alguna de estas medidas durante las epidemias gripales para reducir la transmisión, especialmente en poblaciones con el mayor riesgo de desarrollas enfermedad grave o sus complicaciones.

No obstante, a la luz de la novedad pandémica y de la incertidumbre acerca de la continuidad de las medidas, es importante planificar con la idea de que va a haber circulación del virus en otoño e invierno. La vacunación de los mayores de seis meses sigue siendo el mejor método de prevención y es especialmente importante en esta temporada donde pueden co-circular SARS-CoV-2 y gripe.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

 

 

Moderna Inc. y Pfizer/BioNtech hacen públicos los protocolos de sus ensayos clínicos de las vacunas frente al SARS-CoV-2

21/09/2020

Artículo aparecido en The New York Times que por su indudable interés, trascendencia y novedad traducimos y adaptamos. La noticia se refiere a que por vez primera algunas de las grandes compañías farmacéuticas mundiales desvelan los protocolos “hojas de ruta” (blueprints) por los que se rige el desarrollo de la fase III de los ensayos clínicos de sus vacunas frente a la COVID-19.

Se trata de las compañías norteamericanas Moderna Inc. y Pfizer. Ambas revelan detalles de cómo se selecciona y monitoriza el seguimiento de los participantes -30.000 y 44.000 en el caso de la primera y la segunda, respectivamente-, las condiciones por las que se interrumpiría precozmente el ensayo (halting rules) y las evidencias que utilizarán los investigadores para determinar si los voluntarios que recibieron la vacuna se encuentran protegidos frente al SARS-CoV-2. Los motivos por los que hacen públicos los protocolos antes de finalizar el ensayo van en la dirección de rebatir las crecientes sospechas de la población norteamericana acerca de la seguridad de las vacunas, basadas en las declaraciones de Donald Trump, que ha anunciado que estarán disponibles para las elecciones presidenciales.

Los protocolos de Moderna, de 135 páginas, incluyen un probable cronograma en el que se contempla que para el próximo año se conocerá si la vacuna funciona, lo que contradice las optimistas predicciones del presidente de los EUA en las que afirmaba que se conocerían para el próximo mes de octubre. Según el protocolo, el primer análisis de los datos podría llevarse a cabo a finales de diciembre, aunque algunos altos cargos de la compañía sugieren que podría ser en noviembre. En cualquier caso, la información que se obtendrá no será suficiente para determinar si la vacuna funciona y el análisis final no tendrá lugar hasta la próxima primavera. Algunos investigadores han agradecido el gesto de transparencia, aunque alguno ya ha planteado dudas sobre el diseño.

El plan de Pfizer, de 137 páginas, no concreta cuando podrían estar disponibles los resultados provisionales.

Por su parte, un portavoz de AstraZeneca ha comunicado que la compañía publicará en breve su protocolo, mientras que Novavax y Johnson & Johnson no hicieron comentarios al respecto.

El Dr. Eric Topol, experto en ensayos clínicos de Scripps Research de San Diego, ha mostrado algunas reticencias con el protocolo de Moderna Inc. al incluir en los datos a analizar a personas que desarrollen casos relativamente leves de COVID-19. Piensa que los datos de eficacia serán más convincentes si solo se analizan los casos clínicamente moderados o graves. Por otra parte, critica que pueda finalizar el ensayo tras registrar un pequeño número de casos de enfermedad, ya que se podría sobreestimar la eficacia vacunal y no se detectarían potenciales efectos adversos tardíos y/o poco frecuentes.

El mismo Dr. Topol fue más crítico con los planes de Pfizer, ya que permite incluir en el análisis cuadros clínicos más leves que los de Moderna Inc., lo que le habilitaría para finalizar el ensayo con menor número de casos, y antes, que los de Moderna Inc. Su mensaje es claro: “tómate su tiempo, no atajos, nadie lo lamentará”.

Para la vacuna de Moderna Inc. se estima que 151 casos de COVID-19 entre los participantes, vacunados o con placebo, serían suficientes para determinar si la vacuna tiene una eficacia del 60%. En el caso de Pfizer, harían falta 160 casos para esa misma eficacia.

Muchos investigadores externos han analizado bajo qué circunstancias pueden finalizar antes los ensayos. Eso podría ocurrir solamente cuando un panel de expertos –Data Safety Monitoring Board, DSMB ajenos a las compañías farmacéuticas vayan examinando los datos de los ensayos mientras éstos siguen su curso. Si la vacuna es extremadamente eficaz pueden parar el ensayo al no ser ético continuar administrando placebo a los participantes. Este panel realizará el primer análisis de eficacia de la vacuna de Moderna Inc. tras 53 diagnósticos y tras 32 en el caso de la de Pfizer. Podría, además, recomendar su finalización tras 53 casos si se encontrara una eficacia del 74% en el caso de Moderna Inc. y una eficacia superior al 77% en el caso de Pfizer.

Los portavoces de ambas compañías han comentado que los primeros análisis no tendrían lugar, probablemente, antes de noviembre. En el caso de que los datos obtenidos no sean concluyentes, el panel podría reanalizarlos tras un total de 106 diagnósticos, y si continuaran así, se podrían llevar los diagnósticos a 151.

El tiempo necesario para llegar a ese número de diagnósticos dependerá de la trayectoria de la pandemia y de las probabilidades de que los voluntarios se expongan al virus, pero independientemente de que las vacunas sean o no efectivas, la salud de los participantes se monitorizará a los dos años tras la segunda dosis.

Tanto Moderna Inc. como Pfizer ya han comenzado con el proceso de fabricación de sus vacunas, con proyecciones de millones de dosis disponibles para comienzos de 2021, aunque el portavoz de Moderna Inc. ha anticipado que hasta el día del trabajo en los Estados Unidos (6 de septiembre 2021) habrá un problema de suministro que impedirá una vacunación universal.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

 

La inmunidad comunitaria: ¿dónde estamos?

18/09/2020

La inmunidad comunitaria es un concepto clave en el control de las epidemias e implica la proporción de la población inmune frente a un agente infeccioso (por haber padecido la infección de forma natural o mediante la vacunación) que permite interrumpir su circulación evitando grandes epidemias.

Un asunto primordial en la actual pandemia por SARS-CoV-2 es saber cuándo y cómo se puede alcanzar esa inmunidad y a qué coste. Los doctores Arnaud Fontanet y Simon Cauchemez, del Institut Pasteur de París, nos explican dónde estamos en un comment publicado en Nature y que hemos considerado imprescindible reseñar.

La inmunidad comunitaria se alcanza cuando un infectado en la población genera de promedio menos de un caso secundario, lo que corresponde a un número efectivo de reproducción “R” (o lo que es lo mismo, el número medio de personas infectadas por un caso) por debajo de 1 en ausencia de ninguna intervención. En una población en la que las personas se mezclan homogéneamente y son por igual susceptibles e inmunes, R=(1-pc) (1-pi)R0 (ecuación 1), donde pc es la reducción relativa en las tasas de transmisión debido a intervenciones no farmacéuticas, pi es la proporción de inmunes y R0 es el número reproductivo en ausencia de intervenciones en una población enteramente susceptible. R0 puede variar con el tiempo en la población, dependiendo de la naturaleza y del número de contactos de los individuos y de los potenciales factores ambientales. En ausencia de medidas de control (pc=0), la condición de inmunidad comunitaria (R<1, donde R=(1-pi)R0) se alcanza, por tanto, cuando la proporción de individuos inmunes alcanza pi=1–1/R0. Para el SARS-CoV-2 la mayoría de las estimaciones de R0 se encuentran en el rango de 2.5-4 sin un claro patrón geográfico. Para una R0=3, tal como se estima para Francia, la inmunidad comunitaria se espera que precise de un 67% de población inmune. Se deduce, por tanto, de la ecuación 1, que en ausencia de inmunidad comunitaria, la intensidad de las medidas de distanciamiento social necesarias para controlar la transmisión decrecen a medida que crece la inmunidad poblacional. Por ejemplo, para contener la diseminación para una R0=3, las tasas de transmisión necesitan reducirse en un 67% siempre que toda la población sea susceptible, pero solo en un 50% si un tercio es previamente inmune. Se dan situaciones en las que puede conseguirse la inmunidad comunitaria antes de que la inmunidad de la población alcance pi=1-1/R0. Por ejemplo, cuando es más probable que se infecten y transmitan algunas personas porque tienen más contactos (superspreaders). Como resultado, la población susceptible rápidamente se depleciona de éstos y se desacelera el ritmo de transmisión. Pero, en cualquier caso, es difícil cuantificar el impacto de este fenómeno en el contexto del COVID-19. Si se tiene en cuenta el patrón de contacto específico por edades (los de ochenta años contactarán menos con los de 20-40 años), la inmunidad comunitaria caerá desde un 66.7% hasta un 62.5%. Si, además, asumimos que el número de contactos varía sustancialmente entre individuos de la misma edad, se podría alcanzar la inmunidad comunitaria con solo una inmunidad del 50% de la población. Otro factor que puede influir en un menor umbral de inmunidad comunitaria para la COVID-19 es el papel de los niños en la transmisión vírica. Informes provisionales han encontrado que los niños, especialmente los menores de diez años, son menos susceptibles y contagiosos que los adultos, en cuyo caso pueden omitirse parcialmente del cómputo de la inmunidad comunitaria.

Típicamente se estima la inmunidad poblacional mediante encuestas transversales con muestras representativas de muestras serológicas que miden la inmunidad humoral. Las llevadas a cabo en países que sufrieron la pandemia precozmente, como España e Italia, sugieren que la prevalencia nacional de anticuerpos oscila entre el 1% y el 10%, con picos de alrededor del 15% en algunas áreas urbanas fuertemente pobladas. Este patrón es consistente con las iniciales predicciones matemáticas que utilizaron los casos de muerte en las estadísticas nacionales y las estimaciones de la letalidad. Algunos han argumentado que la inmunidad humoral no captura el espectro completo de la inmunidad protectora frente al SARS-CoV-2 y que la primera oleada resultó en mayores niveles de inmunidad en la población que la medida con encuestas transversales de anticuerpos. Más aún, se ha documentado reactividad de las células T en ausencia de inmunidad humoral en personas que han estado en contacto con casos diagnosticados de COVID-19, aunque se desconoce la naturaleza y la duración de la protección. Otro aspecto desconocido es si la inmunidad preexistente a los catarros comunes, causados por coronavirus endémicos, proporcionan cierto nivel de protección cruzada.

Tomando en consideración todo lo anterior, hay evidencias limitadas que sugieran que la diseminación del SARS-CoV-2 pueda interrumpirse, de forma natural, cuando el menos el 50% de la población sea inmune. Sobre cuánto costaría llegar a ese 50%, teniendo en cuenta que actualmente desconocemos lo que dura la inmunidad postpadecimiento, particularmente en los que han sufrido formas leves de la enfermedad, y si hay que infectarse varias veces antes de que se consiga una inmunidad robusta, continúa siendo una incógnita. Hasta ahora se han documentado un número muy limitado de reinfecciones y, no está claro, si es un hecho poco común o puede llegar a ser algo frecuente. Del mismo modo, tampoco sabemos si una infección previa afectará al curso de la segunda y si cierto nivel de inmunidad previa afectará a la excreción vírica y por ende, a la transmisibilidad.

Con las pandemias gripales la inmunidad poblacional se alcanza tras dos o tres oleadas pandémicas, cada una de ellas interrumpida por la típica estacionalidad del virus gripal o, menos frecuentemente, por intervenciones, y con la ayuda de la inmunidad por padecimientos o vacunas previas. Para la COVID-19, con una letalidad estimada de 0.3% a 1.3%, el coste de alcanzar la inmunidad comunitaria mediante infección natural sería altísimo, sobre todo si asumimos que no mejora la atención de los pacientes. Asumiendo un umbral optimista de inmunidad comunitaria del 50% para países como Francia y los Estados Unidos, ese dato implicaría una cifra de fallecimientos de 100.000-450.000 y de 500.00-2.100.000, respectivamente.

Una vacuna efectiva sería la manera más segura de alcanzar inmunidad comunitaria. Las vacunas están particularmente diseñadas para crear inmunidad comunitaria debido a que se administrarán inicialmente a los muy expuestos, y, más aún, se pueden evitar fallecimientos vacunando prioritariamente a los más vulnerables. Por tanto, las vacunas pueden tener un impacto significativo a la hora de reducir la circulación del virus, mayor que la inmunidad adquirida naturalmente y, especialmente, si resulta que la inmunidad natural precisa de booster mediante reinfecciones. También, dado que aumentan los reportes de complicaciones de la COVID-19 a largo plazo en personas que han padecido una enfermedad leve, es probable que las vacunas proporcionen una opción segura para personas sin riesgo.

Ahora solo las intervenciones no farmacéuticas se han mostrado efectivas para controlar la circulación del virus y, deben ser estrictamente reforzadas. En los próximos meses, y hasta que las vacunas nos permitan alcanzar una inmunidad comunitaria de la manera más segura, algunos antivíricos podrían, potencialmente, reducir la carga vírica y quizás la transmisión y, las terapias, podrían evitar complicaciones y muertes, jugando un significativo papel en el control epidémico.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

¿El uso de mascarillas como una nueva ‘variolización’?

17/09/2020

Ingeniosa teoría formulada por dos médicos del Center for AIDS Research, Division  of HIV, Infectious Diseases, and Global Medicine de la Universidad de San Francisco, publicada en la revista The New England Journal of Medicine, en la que se plantean si entretanto no se dispone de una vacuna, el uso generalizado de las mascarillas podría ralentizar la expansión del virus, comportándose como una moderna “variolización”.

Una importante razón para el uso poblacional de mascarillas se hizo patente el pasado marzo cuando aparecieron informes que describían las altas tasas de excreción de SARS-CoV-2 procedentes de la nariz y boca de pacientes que eran pre o asintomáticos, siendo similares a las de los pacientes sintomáticos. Este uso de la mascarilla parecía una manera posible de evitar la transmisión desde los asintomáticos. Por consiguiente, los CDC de los Estados Unidos a principios de abril recomendaron a la población que empleara mascarillas en áreas de alta transmisión del virus -aunque seguida de desigual manera según los Estados-.

Las evidencias anteriores relacionadas con otros virus respiratorios indicaban que la mascarilla también protegía de la infección a su portador, impidiendo la entrada de las partículas víricas en la vía respiratoria. Investigaciones epidemiológicas llevadas a cabo en todo el mundo, especialmente en los países asiáticos donde fue bastante habitual el uso poblacional de mascarillas durante la pandemia de SARS-CoV-1 de 2003, sugirieron que existía una potente asociación entre el uso de las mismas y el control pandémico. Los recientes datos de Boston demuestran que las infecciones por SARS-CoV-2 descendieron entre los sanitarios a finales de marzo tras implantar el uso universal de mascarillas en los hospitales municipales. Además, datos virológicos, epidemiológicos y ecológicos han generado la hipótesis de que las mascarillas también pueden reducir la gravedad de la enfermedad, posibilidad consistente con la teoría clásica de la patogénesis vírica que sostiene que esa gravedad es proporcional al inóculo vírico recibido. Desde 1938 los investigadores han explorado, primariamente en el modelo animal, el concepto de la dosis vírica letal o la dosis a la que fallecen el 50% de los expuestos (LD50).

En las infecciones víricas en las que la respuesta inmune del huésped juega un papel predominante en la patogénesis, como ocurre con el SARS- CoV-2, los inóculos de altas dosis pueden sobrecargar y disregular las defensas inmunes aumentando la gravedad de la enfermedad. Si este inóculo determina la gravedad de la infección, una hipotética razón adicional para llevar mascarilla sería la de reducirlo en el portador expuesto, reduciendo de esa manera el impacto clínico de la enfermedad. Dado que las mascarillas, según el tipo, pueden filtrar algunas gotas que contengan virus, su uso podría reducir el inóculo que una persona inhala. Si esta teoría prospera, su uso masivo podría contribuir a incrementar la proporción de infecciones asintomáticas. Los CDC estimaron que para mitad del mes de julio, la tasa de infecciones asintomáticas podría llegar al 40%, pero ascenderían al 80% en lugares donde fuera masivo el uso de mascarillas. En un brote de SARS-CoV-2 en un crucero argentino donde se proporcionó mascarillas quirúrgicas a los pasajeros y al staff, la tasa de infección asintomática fue del 81%, siendo del 20% en otro crucero donde, por el contrario, no se usaron mascarillas.

La manera más obvia de aliviar a la sociedad de los devastadores efectos del SARS-CoV-2 es promoviendo las medidas que reduzcan la transmisión y la gravedad de la enfermedad, pero siendo el virus altamente transmisible, no se puede contener con vigilancia sindrómica aislada, y por tanto, es difícil de erradicar. Mientras que aguardamos los resultados de los ensayos clínicos de las vacunas candidatas, cualquier medida de salud pública que aumente la proporción de infecciones asintomáticas conseguirá disminuir fallecimientos y aumentar la inmunidad poblacional. De hecho, estas medidas podrían asimilarse a una “variolización” en tanto en cuanto no dispongamos de una vacuna segura y efectiva frente al SARS-CoV-2. Los prometedores datos recientemente aparecidos sugieren que incluso tras infecciones leves o asintomáticas se generan potentes respuestas inmunes celulares, por lo que cualquier estrategia de salud pública que reduzca la gravedad de la enfermedad debería también aumentar la inmunidad poblacional.

Para probar la hipótesis de que el uso masivo de las mascarillas es una de esas estrategias, se necesitan más estudios que comparen las tasas de infecciones asintomáticas en áreas con/sin uso universal de mascarillas. Para probar la hipótesis de la “variolización” hacen falta más estudios que comparen la potencia y la duración de la inmunidad celular T específica entre los que han padecido una infección asintomática y los sintomáticos, así como una demostración del enlentecimiento de la diseminación del virus en áreas con una alta proporción de infecciones asintomáticas.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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Reinfecciones por coronavirus: tres preguntas que se hacen los científicos

16/09/2020

Los recientes reportes de segundas infecciones documentadas de COVID-19 plantean los interrogantes acerca de la inmunidad a largo plazo tras el padecimiento o tras la recepción de una vacuna. A la vista de esta importante cuestión, adaptamos un texto aparecido en Nature que en formato de preguntas y respuestas a expertos virólogos pretende arrojar luz sobre la misma.

 

¿Es frecuente la reinfección?

Durante meses han circulado reportes de posibles reinfecciones, pero los recientes hallazgos son los primeros que aparentemente descartan que esa segunda infección era una mera continuación de la primera.

Para establecer que son independientes las dos infecciones en una misma persona, los equipos de Hong Kong y de Nevada han secuenciado el genoma del virus en ambas infecciones, y han encontrado suficientes diferencias que los han convencido de que se trataba de distintos clades del virus. Pero con dos ejemplos aislados, es difícil precisar cómo son de frecuentes y el por qué de su aparición. Con 26 millones de infecciones por coronavirus conocidas en todo el mundo, unas pocas reinfecciones no deberían generar preocupación, aunque están convergiendo tiempo y recursos para posibilitar identificar más casos. Además, ya ha transcurrido el tiempo suficiente desde las olas iniciales de infecciones en muchos países y alguno de éstos actualmente presentan brotes, lo que proporciona oportunidades de reexposición al virus. También los test diagnósticos son más rápidos y más asequibles -el diagnóstico de la reinfección del caso de Hong Kong fue completamente fortuito- y los laboratorios ya no sufren la sobrecarga de pruebas diagnósticas de los inicios de la pandemia, lo que implica que disponen de más recursos tiempo para secuenciar con rapidez gran cantidad de genomas víricos. Todos estos factores, a buen seguro, harán más fácil encontrar y verificar reinfecciones en el futuro inmediato.

 

¿Son más graves que la primoinfección?

Las opiniones no son unánimes. Algunos destacados virólogos no se muestran confiados con la ausencia de síntomas en la reinfección del individuo de Hong-Kong. Es difícil extraer conclusiones de un único caso. La gravedad de la COVID-19 varía una enormidad de una a otra persona y puede variar entre infecciones en una misma persona. El inóculo de virus recibido, las posibles diferencias entre las variantes del SARS-CoV-2 y los cambios en el estado de salud de una persona pueden modificar la clínica de una reinfección. Por lo tanto, persisten casi los mismos interrogantes sobre la reinfección. El punto clave a conocer, y también para las futuras vacunas, sería resolver el papel de la memoria inmunológica y si afecta a los síntomas durante la segunda infección. Si éstos se reducen, como en el caso de Hong Kong, pensaríamos que el sistema inmune está respondiendo como debería, pero si los síntomas son de mayor gravedad, como en el caso de Nevada, el sistema inmune está empeorando la situación. Por ejemplo, algunos casos graves de COVID-19 empeoran por unas respuestas inmunes aberrantes que provocan daño tisular. Quizás las células inmunes que en la primera infección fueron “aleccionadas” para responder de una forma determinada vuelvan a responder desproporcionadamente en la segunda infección. Otra posibilidad es que los anticuerpos producidos en respuesta al SARS-CoV-2 cooperen, más que “luchen”, con el virus en ese segundo encuentro, en lo que se conoce como “potenciación dependiente de anticuerpos” (antibody-dependent enhancement). Este fenómeno, aunque muy infrecuente está en el punto de mira de los investigadores de las vacunas potenciales frente al SARS-CoV-2 debido a las experiencias anteriores con el SARS-CoV-1 y el MERS.

 

¿Qué implicaciones tienen las reinfecciones en las vacunas candidatas?

Históricamente, las vacunas más fáciles de producir han sido aquellas en las que la infección primaria daba lugar a una inmunidad duradera, como el sarampión y la rubeola. Pero la capacidad para reinfectarse no significa que no sea efectiva una vacuna frente al SARS-CoV-2. Algunas precisan de recuerdos periódicos (boosters) para mantener la protección y no debieran impedir el que no se desarrollara una vacuna específica.

El aprender más acerca de las reinfecciones podría permitir a los investigadores a desarrollar vacunas, ya que mostraría qué respuestas inmunes son importantes para mantener la inmunidad; por ejemplo, si un nivel determinado de anticuerpos se correlaciona con la protección, se podrían diseñarían estrategias de revacunaciones periódicas.

A medida que los oficiales de la salud pública lidian con la mareante logística de vacunar a todo el mundo frente a la COVID-19, una política de recuerdos no sería precisamente una buena noticia, pero no colocaría a la inmunidad a largo plazo completamente fuera de nuestro alcance.

Continúa entre la comunidad científica la preocupación por la posibilidad de que las vacunas se limiten a reducir los síntomas en la reinfección, sin evitar la infección que convertiría a los vacunados en transportadores asintomáticos y que pondría en riesgo a personas vulnerables, como a los ancianos que, en general, no suelen responder a las vacunas adecuadamente. Es por ello, que resulta básico conocer datos sobre qué cantidad de virus excretan los reinfectados, ya que pueden servir de importante reservorio de futuras diseminaciones víricas.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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¿Puede el sistema inmune del humano producir unas defensas perdurables frente al virus pandémico?

15/09/2020

Atractivo título correspondiente a un artículo publicado en la revista Nature en el que se les plantea a varios virólogos si las respuestas al virus SARS-CoV-2 que se conocen hasta ahora serían capaces de generar una protección a largo plazo.

A finales de los años ochenta, quince voluntarios sanos del Reino Unido recibieron una solución de coronavirus -causantes de catarros comunes- por vía intranasal y estuvieron tres semanas en cuarentena. Ocho de ellos, que tenían menos títulos de anticuerpos previos que el resto, desarrollaron síntomas catarrales. Un año más tarde, catorce voluntarios regresaron al mismo lugar para comprobar si eran inmunes a los virus que recibieron doce meses atrás y cómo respondían a otro challenge. Aunque no tuvieron síntomas, sí excretaron virus, aunque en menor cuantía que en la primoinfección. Esta experiencia proporcionó una pista precoz para responder a la pregunta que ahora mantiene sin dormir a los investigadores ¿puede el sistema inmune producir defensas duraderas tras la infección por el SARS-CoV-2? Disponer de una respuesta es crucial para comprender si una vacuna proporcionará protección, si los que se hayan recuperado de la enfermedad pueden volver a “comportamientos prepandémicos” y si el mundo puede reducir la amenaza planteada por la enfermedad.

No hay, hasta la fecha, experiencias que determinen con firmeza si la inmunidad postpadecimiento es efectiva y/o duradera, y solo el futuro nos dará la respuesta. Los reportes esporádicos de reinfecciones han avivado los temores de que la inmunidad sea de corta duración. En relación al caso del paciente de Hong Kong, los investigadores coinciden en que las reinfecciones pueden ocurrir, pero no está muy claro con cuánta frecuencia o con qué características de la respuesta inmune se asocia.

Cuando los inmunólogos profundizan en el SARS-CoV-2 coinciden en que los datos hasta ahora conocidos de la respuesta no sorprenden; las respuestas son potentes y de calidad, pero lo que desconocemos es cuánto duran. El sistema inmune dispone de miríadas de maneras de defenderse de las agresiones víricas: células B que producen anticuerpos, células B de memoria de larga duración y células T que patrullan por el organismo para destruir células infectadas por el virus. Todas ellas perduran durante años.

En relación al SARS-CoV-2, los signos iniciales, hasta ahora, son alentadores. Se han aislado en el suero de los infectados anticuerpos neutralizantes, la mayoría se generan a los pocos días de la infección y muchas vacunas candidatas provocan una potente respuesta de anticuerpos. No obstante, algunos virólogos plantean salvedades a estos preliminares datos. Como en muchas otras infecciones víricas, las respuestas humorales son mayores en aquellos con infecciones más graves y los que padecen infecciones leves – la mayoría- producen menor cantidad de anticuerpos neutralizantes. Este fenómeno podría explicar el porqué los coronavirus estacionales no suelen producir inmunidad duradera. Cuando se sigue la evolución de los anticuerpos tras la infección por SARS-CoV-2, se observa que alcanzan el cénit a los pocos días de comenzar los síntomas para ir decayendo posteriormente. En algunos estudios eran prácticamente indetectables a los tres meses.

Por lo tanto, sigue sin respuesta la pregunta acerca de la duración de los anticuerpos. Una cuestión capital es la de determinar si ese “waning” inmunitario tiene significación epidemiológica o, dicho de otro modo, ¡qué cantidad de anticuerpos necesitamos para defendernos del virus! Es importante, por consiguiente, conocer el nivel asociado a la protección y su cinética a largo plazo, pero en el supuesto de que cayeran a niveles indetectables, el sistema inmune tiene un plan B. Este lo protagonizan las células B de memoria de la médula ósea, que, al detectar al virus, se transforman en plasmablastos o células productoras de anticuerpos. En relación a su papel en el SARS-CoV-2, las evidencias apuntan a que proliferan y producen anticuerpos neutralizantes en los convalecientes de COVID-19 leve.

Hay que tener en cuenta, además, que la inmunidad no solo recae en los anticuerpos, sino también en las células T, y en la mayoría de los que han padecido la enfermedad, las respuestas de esta rama del sistema inmune son muy buenas. Otro aspecto que merece atención es el de la inmunidad cruzada con los coronavirus estacionales, que podría estar detrás de las grandes diferencias en cuanto a la gravedad.

Hay signos prometedores. Las lecciones aprendidas con otros virus nos hacen ser optimistas en cuanto a que la inmunidad va a ser duradera. Se han encontrado células T frente al SARS-CoV-1 a los 17 años tras la infección, el virus no muta tan rápidamente como lo hace el de la gripe y aunque los estudios con los coronavirus estacionales no han encontrado signos de inmunidad esterilizante, sí sugieren que la inmunidad es lo suficientemente potente como pare reducir o incluso eliminar los síntomas.

En cualquier caso y, en este momento, de lo que se trata es de tener una vacuna que reduzca la mortalidad. Los efectos devastadores del SARS-CoV-2 y la facilidad de su diseminación hacen de él un enemigo formidable.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

El SARS-CoV-2 y sus mutaciones

14/09/2020

A la vista de las frecuentes noticias que hablan de que las últimas mutaciones del SARS-CoV-2 lo hacen más transmisible y virulento, creemos fundamental traducir, adaptar y difundir este artículo aparecido en Nature en el que reputados virólogos manifiestan con contundencia que las mutaciones acaecidas en las cepas actualmente circulantes no han tenido un importante impacto en el curso de la pandemia.

Un famoso virólogo, David Montefiori, y una experta en biología computacional, Bette Korber, en el mes de marzo, ya habían comenzado a secuenciar centenares de cepas de SARS-CoV-2 para buscar mutaciones que pudieran haber modificado las propiedades del virus. Observaron cómo, a diferencia del VIH, estaba mutando a mucho menor ritmo, pero una mutación en el gen que codifica la glucoproteína de superficie (que implicaba que el aminoácido aspartato fuera regularmente sustituido por glicina) se venía repitiendo en todas las muestras. A esa cepa, la denominaron D614G.

En abril, ambos investigadores alertaron, en un artículo preprint, que no solo los aislamientos de esa cepa estaban aumentado alarmantemente, siendo la dominante en Europa, Estados Unidos, Canadá y Australia, sino que era una forma más transmisible de SARS-CoV-2; todo ello, debido a un proceso de selección natural. Esa afirmación dejó consternados a muchos científicos que pensaban que no estaba claro que ese aumento de aislamientos se debiera a algo inusual. En cualquier caso, la noticia saltó a los medios anunciando que el virus había mutado para hacerse más “peligroso”. Analizando la situación retrospectivamente, Montefiori y sus colegas lamentaron haber descrito a la variante vírica como “alarmante”. Esta palabra fue eliminada una vez revisado el artículo peer-reviewed y publicado en Cell. En esta publicación, Bette Corber reconoce que los enfermos afectados por la variante D614G tienen mayor carga vírica en la vía respiratoria alta, pero no tienen mayor gravedad de la infección. Varios investigadores sostienen que no hay pruebas sólidas de que esa cepa tenga un efecto significativo en la diseminación del virus: “la mutación puede o no significar algo y todavía hay más preguntas que respuestas, pero no se han encontrado indicios científicos que generen preocupación desde la perspectiva de salud pública”.

Cambios lentos

Los virus compuestos de ARN, como el SARS-CoV-2, VIH y gripe tienden a mutar con rapidez a medida que se van replicando en el interior de sus huéspedes debido a que las enzimas que copian el ARN tienden a cometer errores. Curiosamente, y poco después de que comenzara a circular el virus del síndrome respiratorio agudo grave, éste desarrolló una deleción en el genoma que pudiera haber reducido su diseminación. Las secuenciaciones periódicas del SARS-CoV-2 apuntan a que cambia más lentamente que otros virus ARN, quizás por la existencia de una enzima (proof-reading) que corrige los errores acaecidos en la replicación. Esta estabilidad se manifiesta cuando se han comparado dos virus en distintas partes del mundo, comprobándose cómo difieren en una media de diez letras de ARN de un total de 29.903, pero a pesar de esta lentitud en la tasa de mutaciones se han catalogado más de 12.000. Muchas de ellas no tienen repercusión alguna en la capacidad del virus para diseminarse o para agravar la clínica al no alterar la forma de la spike. Prevalece, por otra parte, entre los virólogos evolutivos, la idea de que una mutación que ayude al virus a aumentar su difusión, probablemente la habría adquirido antes, cuando el virus saltó al humano por vez primera para así mejorar la eficiencia en la transmisión. En un momento en el que prácticamente todos los habitantes del planeta son susceptibles, hay poca presión evolutiva para que el virus se disemine mejor.

¿Escape a los anticuerpos? Todavía no.

Gran parte de la evidencia disponible sugiere que la variante D614G sigue siendo sensible a los anticuerpos neutralizantes del suero de los convalecientes, en contra de lo que creía Montefiori. La explicación puede ser debida a que la mutación no afecta al receptor binding domain de la spike, zona que es la diana de esos anticuerpos, pero cabe la posibilidad de que el virus adquiera mutaciones que cambien su susceptibilidad a los mismos. La experiencia con los coronavirus estacionales nos enseña que pueden tener mutaciones en respuesta a la inmunidad poblacional, aunque los cambios son muy lentos.

Siendo la mayoría del mundo susceptible al SARS-CoV-2, es poco probable que la inmunidad, actualmente, suponga un factor determinante en la evolución del virus, pero a medida que aquélla vaya aumentando, por infección o vacunación, podría haber un goteo constante de mutaciones que evadan al sistema inmune y que ayudarían a que el virus se estableciera entre nosotros con carácter permanente, pero causando, en general, síntomas leves en aquellos que retengan cierto grado de inmunidad residual.

No sería extraño que el virus se mantuviera entre nosotros como un coronavirus común causante de cuadros catarrales, pero también es posible que nuestras respuestas inmunes a las infecciones por coronavirus no sean lo suficientemente potentes o duraderas como para generar una presión selectiva que conduzca a una alteración significativa del virus.

También la terapia con anticuerpos podría causar mutaciones preocupantes, especialmente si se utilizan incorrectamente, lo que podría minimizarse con cócteles de anticuerpos dirigidos a varias regiones de la spike. A este respecto, las vacunas generan menor preocupación porque la respuesta inmune a ellas suele estar constituida por una amplia gama de anticuerpos y, cabe la posibilidad, de que incluso la mutación D614G hiciera del virus una diana más fácil para las vacunas. De hecho, el equipo de Montefiori ha mostrado en un artículo preprint que ratones, monos y humanos que recibieron una dosis de vacunas experimentales de ARNm, incluida la de Pfizer /BioNTech, produjeron anticuerpos que bloqueaban mejor a los virus “G” inmutados que a los “D”. Aunque por la ubicuidad de los virus G estos datos suponen buenas noticias, el científico que ha contemplado al VIH eludir todas las vacunas desarrolladas contra él, se muestra cauteloso y desconfía del potencial del SARS-CoV-2 para eludir las respuestas de los humanos.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

Los expertos vislumbran una posibilidad de que el regulatorio norteamericano apruebe una vacuna para el otoño…. si todo sale bien

11/09/2020

Bajo este sugerente título expertos en inmunología y vacunología exponen en STATNEWS las condiciones bajo las que se podría disponer para este otoño de un número limitado de dosis de vacuna frente al SARS-CoV-2, que se administrarían a determinados colectivos seleccionados.

Persiste la preocupación de que la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos autorice, por presiones políticas, la licencia de una vacuna antes de disponer de robustos datos de seguridad y eficacia. Las consecuencias de tal decisión podrían ser importantes, especialmente si, una vez aprobada, la vacuna tiene una eficacia inferior a la que sugerían los datos preliminares. No obstante, los expertos piensan que esta aprobación no tiene por qué ser problemática y no descartan la posibilidad de que se autorice si se demuestra que es muy eficaz.

Existen mecanismos mediante los cuales algunos fármacos de los que se dispone de una buena cantidad de datos pudieran estar disponibles, pero de una manera controlada, aunque no estarían exentos de riesgos. Si se toma una decisión basada en datos prometedores, pero no convincentes, y paramos la aleatorización en el ensayo, discontinuamos el proceso que genera las evidencias y ya no se podría dar marcha atrás.

A continuación, se muestra cómo se materializa una aprobación rápida (fast approval) si todo va bien, y también, se proporcionan algunas señales de alarma de que no se está siguiendo el proceso que dicta la ciencia.

La FDA tiene claros criterios para la aprobación de una vacuna frente al SARS-CoV-2: debe reducir la tasa de enfermedad sintomática en un 50%. De igual importancia es que los datos sugieran que es altamente improbable que la vacuna tuviera una eficacia que se situara por debajo del 30%. Una menor eficacia la descartaría por completo. La Agencia también ha dicho que los datos de seguridad deberían abarcar al menos doce meses y que deberían incluir al menos a 3.000 participantes de los ensayos. El mero hecho de que no haya ninguna manera de acortar este plazo es una de las razones por la que los expertos creen que la FDA puede autorizar con carácter provisional una vacuna frente a la COVID-19 bajo la premisa de “uso en emergencias” (Emergency Use Authorization) en lugar de esperar a una aprobación completa (full approval).

Estas posibilidades las decide un “comité de monitorización de datos y de seguridad” (DSMB), que revisa toda la información de los estudios para asegurarse de que los efectos adversos de la vacuna no ponen en peligro al paciente y de que sigue siendo ético continuar con el grupo placebo. A fin de cuentas, y si todo se hace según la tradición, el DSMB revisará los datos periódicamente y adoptará una u otra decisión.

Un estudio puede interrumpirse porque la vacuna no sea eficaz o porque los clínicos aprecien efectos adversos graves; existen reglas preestablecidas acerca de cuándo parar un ensayo. También el DSMB puede recomendar introducir cambios en el estudio o, lo que habitualmente ocurre, no hacer nada. Es, a criterio del DSMB, como grupo independiente de expertos a título individual, el equilibrar los aspectos de seguridad, eficacia y la duración del ensayo clínico. No son miembros de la farmacéutica porque ésta, obviamente, va a querer que se apruebe su fármaco lo antes posible. Técnicamente, la decisión final sobre qué hacer recae en las compañías que desarrollan las vacunas, pero sería muy inusual para la compañía hacer algo completamente distinto a lo que diga la DSMB.

¿Cómo se desarrollan estos análisis provisionales? Cada una de las fases III de las vacunas candidatas frente a la COVID-19 ha reclutado al menos a 30.000 voluntarios, por lo que se espera que acontezcan alrededor de 150 casos de COVID-19 para conocer si la vacuna evita o no la enfermedad. Pero a medida que una vacuna sea más eficaz, es más probable que el ensayo se interrumpa con menor número de casos para llevar a cabo el análisis. Al tratarse de estudios tan extensos, este análisis podría llegar en breve. Pfizer ha comentado que hará el primer análisis cuando haya 32 pacientes con enfermedad, y eso puede ocurrir este mismo mes. ¿Es posible que el ensayo acabe tan pronto? Solamente sería posible si la vacuna es extremadamente eficaz con muy pocos enfermos en el grupo que recibe la vacuna.

Algunos consultados piensan que no debería interrumpirse tan pronto el ensayo, aunque el DSMB tenga esa opción en base a la eficacia de la vacuna. Otros se preguntan si es adecuado interrumpirlo sin conocer todos los datos relativos a la seguridad de la vacuna que solo proporcionaría un ensayo ya finalizado, y si los resultados de esos análisis provisionales deben hacerse públicos en el caso que el DSMB piense que es ético mantener a los participantes en el grupo placebo.

Una antigua responsable científica de la FDA ha declarado que en una situación de emergencia en salud pública, pudiera ser razonable administrar vacunas antes de que se cumplan todos los requisitos para su aprobación, aunque sería muy poco razonable e incorrecto administrarlas prematuramente antes de que los ensayos clínicos aleatorios hayan demostrado inequívocamente que la vacuna es segura y efectiva. Además, las decisiones deben basarse en la ciencia y ser tomadas por el personal de la FDA, que a su vez, podría recabar la ayuda de comités asesores. “Espero que estas decisiones las tome el grupo apropiado de expertos de una manera transparente en el seno de nuestros comités científicos, y no desde la tribuna de la Casa Blanca o mediante una llamada telefónica al comisionado de la FDA”.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

 

 

Las vacunas de ARN mensajero pueden constituir la piedra angular de la nueva vacunología (II)

10/09/2020

En la revista Journal of the American Medical Association aparece un gran artículo en la sección de News and Analysis bajo el título traducido: “COVID-19 y las vacunas de ARN mensajero: primer test para un nuevo abordaje”.

Consideramos fundamental la lectura de este paper habida cuenta que no muy tarde estas vacunas formarán parte, si todo sale como se prevé, del arsenal preventivo frente a la COVID-19. Debido a su extensión, tal y como se ha realizado con diverso material de esta sección, hemos estimado oportuno dividirlo en dos partes. He aquí la segunda:

La hora de la verdad

 Las cuatro primeras vacunas con resultados publicados utilizan plataformas bien de vectores o bien de ARNm, y la operación Warp Speed apuesta por estas nuevas tecnologías. De hecho, ya se han adquirido compromisos de compra de ChAdOx1 nCoV-19, mRNA-1273 y de BNT162b2, además de otra basada en vectores Ad26 de Johnson and Johnson. Ahora todos los ojos se posan en su seguridad y efectividad.

A pesar de ser una tecnología relativamente reciente, las vacunas de vectores no replicantes ya se han estudiado extensamente en enfermos con VIH. La vacuna frente al virus Ébola de Janssen, que utiliza una estrategia prime boost heterólogo de vectores no replicantes, fue autorizada por la European Medicines Agency el pasado mes de julio. Las de ARNm no lo han sido tanto, aunque sí se han estudiado anticuerpos terapéuticos y vacunas terapéuticas frente al cáncer. Por otra parte, la farmacéutica alemana CureVac publicó hace tres años los resultados fase I de una vacuna profiláctica de ARNm frente a la rabia. Desde entonces se han estudiado a pequeña escala y en fases muy iniciales vacunas frente a la gripe y virus Zika, aunque con resultados ligeramente decepcionantes por los bajos títulos de anticuerpos generados.

Hasta la fecha, en las fases iniciales de los ensayos clínicos, las plataformas de ARNm han proporcionado resultados alentadores según la Dra. Katryn Edwards, pero la prueba de fuego será la fase III, donde se comprobará si la vacuna evita la enfermedad y en qué medida. Según la FDA norteamericana, la eficacia mínima para aprobarse deberá ser igual o superior al 50%. Otro importante aspecto a considerar guarda relación con la tolerancia, y aunque lo publicado hasta ahora habla de efectos adversos leves-moderados, es necesario completar la fase III para descartar efectos secundarios más serios y de aparición tardía. Según el director de los National Institutes of Health de los Estados Unidos, la velocidad a la que se están desarrollando las vacunas nunca comprometerá su seguridad. Hay varios argumentos a favor de su seguridad: no pueden causar infección, no penetran en el núcleo -por lo que es nula la capacidad de integración en el genoma humano- y, además, el organismo rompe con rapidez el ARNm y su transportador lipídico lo que mitigaría cualquier preocupación sobre sus efectos a largo plazo. Este último dato nos hace preguntarnos acerca de la duración de la protección, y más aún a la vista de los recientes reportes de reinfecciones. Algunos expertos piensan que un régimen de dos dosis obviará esa contingencia y que la inmunidad celular podrá jugar un papel importante. El Dr. Paul Offit ha comentado a este respecto que no sabremos cuánto va a durar hasta que no se esté vacunando a gran escala, pero que una vacuna que es segura y efectiva, aunque de duración finita, puede ser suficiente como para detener la pandemia.

Más allá de la COVID-19

Si se demuestra que funcionan, las vacunas de ARNm podrían preparar el terreno para utilizar esa plataforma tanto para patógenos ya conocidos como para los emergentes, pudiendo cambiar por completo el panorama vacunológico. Se están ensayando vacunas de ARNm de segunda generación que protegerían con un solo pinchazo y el haber padecido tres brotes graves de enfermedad por coronavirus en los pasados veinte años, hace vislumbrar una vacuna universal frente a coronavirus utilizando esa plataforma. La gripe, con sus mutaciones anuales, podría ser también una buena candidata para una vacuna de ARNm que se podría producir rápidamente y a demanda. El investigador en vacunas de ARNm, Dr. Drew Weissman, ha comentado que se publicará en breve un artículo en el que se describe una vacuna de esa plataforma, ensayada en ratones, con veinte diferentes antígenos para veinte enfermedades distintas. Teóricamente, en un día, sería posible que un niño recibiera dos pinchazos equivalentes a 50 vacunas. Ello reduciría el número y la frecuencia de los actos vacunales y aliviaría la carga laboral de los trabajadores sanitarios.

El Dr. Otto Yang, de la David Geffen School of Medicine de Los Angeles, ha comentado en relación a las vacunas de ARN mensajero: “todas las ventajas expuestas dependerán del éxito o fracaso de las vacunas de ARN mensajero frente al SARS-CoV-2. Es toda una oportunidad para que brille esta tecnología”.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

Las vacunas de ARN mensajero pueden constituir la piedra angular de la nueva vacunología (I)

9/09/2020

En la revista Journal of the American Medical Association aparece un gran artículo en la sección de News and Analysis bajo el título traducido: “COVID-19 y las vacunas de ARN mensajero: primer test para un nuevo abordaje”.

Consideramos fundamental la lectura de este paper habida cuenta que no muy tarde estas vacunas formarán parte, si todo sale como se prevé, del arsenal preventivo frente a la COVID-19. Debido a su extensión, tal y como se ha realizado con diverso material de esta sección, hemos estimado oportuno dividirlo en dos partes. He aquí la primera:

A los 66 días de que los chinos publicaran el genoma del SARS-CoV-2, unos voluntarios de los Estados Unidos recibían las primeras inyecciones de una vacuna de ARN mensajero (mRNA-1273) de la farmacéutica Moderna que contaba con el apoyo del NIAID. A la vista de los buenos resultados preliminares, el 27 de julio comenzó con los ensayos clínicos otra compañía, Pfizer-BioNTech con su vacuna BNT162b2. Actualmente, ambas se encuentran en fase III con alrededor de 60.000 voluntarios participantes. A pesar de esa velocidad sin precedentes -el ARN se fabricó aproximadamente en la semana posterior a la publicación del genoma del SARS-CoV-2- ninguna vacuna de ARN mensajero se ha ensayado a gran escala y ninguna de las comercializadas utiliza esa plataforma. Si se demuestra que esta tecnología funciona, la pandemia nos puede ayudar a pulsar el botón “plug and play” (enchufar y usar) en un nuevo abordaje de la Vacunología moderna.

 

La ventaja genética

Las vacunas actuales frente a los virus son de dos tipos: basadas en proteínas o basadas en genes. En la primera se incluyen la vacuna de la gripe, la antipoliomielítica inactivada, las de subunidades (hepatitis B) y las de virus-like particles (papilomavirus).

Las basadas en genes van por otro camino. Transportan las instrucciones genéticas para que las células del huésped fabriquen el antígeno deseado, lo que hace que el proceso se parezca mucho a una infección natural. No suministramos la proteína inmunizante sino el material genético que instruye sobre como fabricarla. Este abordaje no es completamente nuevo ya que las vacunas de virus atenuados incorporan sus instrucciones genéticas para ofrecérselas al huésped. En estas nuevas vacunas basadas en genes o en vectores, los científicos sintetizan e insertan esas instrucciones del patógeno para inducir respuestas inmunes. El director del National Institute for Allergy and Infectious Diseases de los Estados Unidos ha declarado que con estas plataformas la Vacunología ha cambiado radicalmente en los últimos diez años.

 Los vectores son virus no dañinos y, en general, no replicantes, que mediante técnicas de ingeniería genética transportan la información deseada. En los diseños de vacunas de ADN o de ARN se entrega el ácido nucleico desnudo, o más recientemente, encapsulado en un transportador lipídico. Con estas plataformas tan versátiles, el uso de los mismos métodos de producción y de purificación, así como las fábricas de producción, pueden utilizarse para elaborar vacunas frente a enfermedades distintas.

Estas dos adaptables técnicas estaban en “lista de espera” hasta que llegó la pandemia. Ahora lo único que tienen que hacer, básicamente, es averiguar qué parte del virus queremos poner en la vacuna e ir hacia adelante, y todo ello debido a las investigaciones que comenzaron en 2002 con la aparición del SARS-CoV-1 y posteriormente, con el Middle East Respiratory Syndrome (MERS), en las que se puso de manifiesto el papel de la glucoproteína de superficie (spike). En aquellos momentos se supo de las modificaciones genéticas a realizar en ese antígeno para que quedara estabilizado en su configuración de prefusión, con la que se conseguiría una respuesta robusta y “segura” de anticuerpos. Los investigadores aprendieron, también, como purificar el ARNm para eliminar los contaminantes y cómo protegerlo de una rápida degradación en el citoplasma mediante la encapsulación con moléculas lipídicas transportadoras. Estas, adicionalmente, pueden ayudar a penetrar en la célula e, incluso, pueden tener un efecto adyuvante de inmunoestimulación. Al no precisar sustrato de huevo o de célula, y aunque nunca han sido producidas a gran escala, se fabrican con mucha rapidez al tratarse, simplemente, de compuestos químicos catalizados en tubos de ensayo en tanques.

 

¿Por qué el ARN mensajero? 

De las treinta vacunas que a 20 de agosto se encontraban en ensayos clínicos tanto génicas como proteicas, son las primeras las que potencialmente tienen más ventajas inmunológicas. Además de desencadenar la formación de anticuerpos y de células T CD4+ helper, reclutan células T CD8+ citotóxicas o killer mediante la vía del complejo mayor de histocompatibilidad clase I. Las células corporales solo despliegan proteínas víricas en su superficie mediante esa vía si son esas mismas células las que las han producido. Si inyectas una proteína o un virus muerto, no se procesa por el complejo mayor de histocompatibilidad y por tanto, no hay estímulo de las células T.

Incluso entre las plataformas de las vacunas génicas, algunas tienen ventajas adicionales. Al contrario de las vacunas de vectores, las de ADN y las de ARN eliminan el riesgo de la inmunidad preexistente que puede limitar su efectividad. Esta inmunidad previa puede ser más frecuente en unas áreas geográficas respecto de otras, lo que implica que puede variar la efectividad de las vacunas de vectores -la prevalencia de anticuerpos neutralizantes frente al vector Ad5 puede oscilar entre el 69% en los Estados Unidos y el 80% en África-. Puede explicar, por ejemplo, por qué una vacuna de un vector no replicante de CanSino Biologics Inc indujese en la fase I un menor título de anticuerpos respecto de otras candidatas.

Respecto de estas vacunas de vectores, la del Oxford Vaccine Group, ChAdOx1, actualmente en fase III, utiliza un vector de chimpancé, pero aun así, sigue siendo posible una inmunidad cruzada preexistente.

Una ventaja de las de ARN sobre las de ADN radica en que en estas últimas el material genético debe entrar previamente en el núcleo de las células del huésped, donde se transcribe a ARN mensajero para pasar al citoplasma donde en los ribosomas se produce la proteína. Además, la información genética solo puede penetrar en el núcleo cuando se divide la célula, lo que hace al proceso muy ineficiente. Una manera de resolver esta contingencia consiste en administrar la vacuna utilizando impulsos eléctricos para aumentar la captación del ADN. Las de ARN obvian este paso y el 95% de las células que se enfrentan al ARN lo captan y elaboran proteínas, lo que constituye un proceso muy eficiente.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

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