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Las vacunas de ARNm en la embarazada y el paso transplacentario de anticuerpos

16/03/2021

Hasta la fecha, no se dispone de datos en relación a la vacunación de la embarazada frente al SARS-CoV-2 en términos de seguridad y eficacia, y tampoco en relación al grado de inmunidad transplacentaria pasiva inducida por la vacunación materna. En cuanto a las madres que padecieron COVID-19 durante el embarazo, los resultados son conflictivos ya que algunos autores sugieren que el paso de anticuerpos por la placenta pudiera verse comprometido, lo que cuestionaría el papel de la vacunación de la gestante para proteger al bebé.

En una publicación preprint y no revisada por pares, científicos israelitas han evaluado la respuesta serológica tras la vacunación de la embarazada con ARN mensajero (ARNm) y el subsiguiente paso transplacentario de anticuerpos al neonato. El estudio se llevó a cabo en veinte parturientas con una media de edad de 32 años y una edad gestacional de 393/7 semanas. El tiempo medio transcurrido entre la primera y la segunda dosis de vacuna en relación al momento del parto fue de 33 y 11 días, respectivamente. De las 20 parejas, todas las madres y todos los bebés fueron positivos para los anticuerpos IgG anti-S y para la IgG anti-RBD. Los niveles de IgG para ambos antígenos en el suero materno se correlacionaron significativamente con las respectivas concentraciones en sangre de cordón. Adicionalmente, los títulos de ambos anticuerpos se correlacionaron de forma directa y significativa con el tiempo transcurrido desde la recepción de la primera dosis. La administración materna de vacunas de ARNm puede proteger tanto a la madre como al neonato.

Aunque los resultados son alentadores, según los autores, todavía quedan varias preguntas para las que todavía no se dispone de respuesta. Primera, el momento óptimo de la vacunación de la embarazada, y como quiera que en este estudio todas se vacunaron en el tercer trimestre, la pregunta es si una vacunación más precoz resultaría en unas concentraciones similares de anticuerpos. En base a la cinética de las respuestas serológicas observadas en las gestantes que padecieron COVID-19 y en personas no embarazadas que recibieron una vacuna de ARNm, algunos autores sugieren que la vacunación materna al inicio del segundo trimestre podría ser el momento ideal a la hora de conferir protección a la madre e inmunidad al neonato. En segundo lugar, está por conocer la duración de los anticuerpos pasivos y el papel de la lactancia materna para mantener la inmunidad neonatal. Por último, hacen falta estudios con más población para evaluar con mayor profundidad la eficacia y la seguridad de las diferentes vacunas durante el embarazo.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Cómo hacer un uso óptimo de las vacunas. Las variantes, la eficacia vacunal y el pecado original antigénico (II parte)

10/03/2021

Una vez que en los Estados Unidos se ha alcanzado “velocidad de crucero vacunal” y se abre la posibilidad de que se pueda en algún momento de este año transicionar a una vida prepandémica, aparece en el escenario un actor que puede poner en peligro estos planes. A finales del pasado año se hizo patente que la humanidad tenía que afrontar una complicación derivada de la pandemia: la aparición de las variantes del virus SARS-CoV-2. Es por ello que esta nueva entrega, la segunda, se dedica a abordar las posibles estrategias que pudieran minimizar los potenciales efectos de esas variantes. El artículo original que hoy se reseña en esta sección está firmado por el Dr John Moore de la Cornell University de Nueva York y ha sido publicado en JAMA Nerwork.

La vacuna de adenovirus humano 26 de Johnson & Johnson ya ha recibido la aprobación para su uso en emergencias por parte de la FDA con esquema de una dosis. Esta vacuna es más fácil de almacenar y transportar, pero menos efectiva que las dos dosis de las vacunas de Pfizer/BioNTech, Moderna y Novavax, aunque se encuentra ensayando un régimen de dos dosis al que todavía le faltan algunos meses para finalizarlo. La pregunta que surge a este respecto es: ¿deberíamos considerar el esquema de una dosis de Johnson & Johnson como simplemente una alternativa a las más potentes vacunas de ARNm o una alternativa al de una dosis de Novavax si finalmente se aprueba? Tal y como se comentaba con anterioridad sobre la importante implicación que pudiera tener el intervalo de tiempo transcurrido entre las dos dosis de una determinada pauta vacunal en la generación de resistencias virales y aparición de nuevas variantes, habrá que ser cautos si un número significativo de receptores de la vacuna de Johnson & Johnson se infectan con el virus SARS-CoV-2, particularmente si la eficacia de una dosis va decayendo con el tiempo (waning). Una manera de minimizar el riesgo podría ser el restringir el uso de esta vacuna a los más jóvenes (menores de cuarenta años). ¿Cuál sería el fundamento de esta medida? Básicamente, que la COVID-19 es más probable que sea leve o incluso asintomática en los jóvenes respecto a los adultos. Las infecciones más leves se asociarían, probablemente, con una menor replicación vírica, de manera que a medida que se replicara menos, menos posibilidades habría de que se desarrollaran virus resistentes a las vacunas. Para confirmar o rechazar este escenario, debería ser posible generar datos de carga vírica por medios cuantitativos en los infectados de los distintos grupos de edad.

Otro motivo de preocupación aparecería en el caso de que un grupo significativo de población rechazara una vacuna que es menos efectiva que las de ARNm que ya están aprobadas. Aunque las autoridades de salud pública y los clínicos recomendarán que la población reciba cualquiera de las vacunas aprobadas, los medios de comunicación del Reino Unido y de Europa indican que algunas personas se resisten a recibir la vacuna de AstraZeneca, ya que prefieren las de ARN mensajero. Es extremadamente importante, a este respecto, elaborar adecuadas campañas de comunicación con mensajes claros y objetivos, muy particularmente si se comercializa en los Estados Unidos de Norteamérica.

Otra posibilidad pasa por combinar distintas vacunas, con lo que se podría mejorar la flexibilidad y el rendimiento de las mismas. La alta eficacia de la vacuna rusa Sputnik V (con dos adenovirus diferentes en contraposición a un único tipo de adenovirus en la vacuna de AstraZeneca) sugiere la posibilidad de que la inmunidad antivector tras la primera dosis pudiera comprometer la eficiencia de una segunda dosis de un mismo vector. Para solventar estas interferencias de inmunidad, se puede plantear una vacuna de ARN mensajero o de proteínas como dosis boostera la primera dosis (priming) de Johnson & Johnson, lo que posiblemente sería más efectivo que administrar una segunda dosis del mismo adenovirus.

Todas las farmacéuticas líderes se encuentran rediseñando el componente de la proteína S de sus vacunas para contrarrestar las nuevas variantes, particularmente la B.1.351. Sin embargo, aún se desconoce cuándo y qué variantes adicionales podrían aparecer en el futuro y si cambiar la secuencia de la mutación E484K pudiera ser una solución común a todas ellas. Por otra parte, son necesarios estudios en animales o en humanos, bien diseñados, para evaluar si tiene sentido que con este virus se generase lo que ha venido a llamarse el “pecado original antigénico”. En ese escenario, una vacuna rediseñada provocaría una respuesta boosterpreferencial de anticuerpos neutralizantes al virus original y no hacia las nuevas variantes del virus. El saber si este “pecado original antigénico” es o no un problema nos proporcionaría información sustancial sobre las estrategias futuras de vacunación. 

Conocer detalladamente lo que ocurre cuando se administra una vacuna de ARNm a alguien que se ha recuperado de la COVID-19 no es una cuestión menos importante. Los estudios a pequeña escala han mostrado que una dosis única de vacuna de ARNm genera con rapidez una potente respuesta booster, llevando los títulos a niveles altísimos, haciendo, quizás, redundante la segunda dosis. Esta política de revacunación ya la ha adoptado el gobierno francés. Un punto relacionado con este asunto es que estas vacunas pueden inducir efectos adversos, aunque autolimitados, de cierta magnitud -del tipo de cefaleas y de fiebre-. Una posible solución pasaría por utilizar en estas situaciones la vacuna de partículas de la farmacéutica Novavax, especialmente para los jóvenes, ya que tiene menores efectos adversos, pero con eficacia similar según los ensayos llevados a cabo en el Reino Unido.

Puesto que en los próximos meses estarán disponibles cientos de millones de dosis de vacuna, se hace necesario que se continúe con los ensayos clínicos, que cuidadosamente diseñados, nos permitirán abordar algunas cuestiones e incertidumbres para tomar las mejores decisiones.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Cómo hacer un uso óptimo de las vacunas. Las variantes y la eficacia vacunal (I parte)

8/03/2021

Una vez que en los Estados Unidos se ha alcanzado “velocidad de crucero vacunal” y se abre la posibilidad de que se pueda en algún momento de este año transicionar a una vida prepandémica, aparece en el escenario un actor que puede poner en peligro estos planes. A finales del pasado año se hizo patente que la humanidad tenía que afrontar una complicación derivada de la pandemia: la aparición de las variantes del virus SARS-CoV-2. Es por ello que esta entrega, que consta de dos partes, está dedicada a las posibles estrategias que pudieran minimizar los potenciales efectos de esas variantes. El artículo original que hoy se reseña en esta sección está firmado por el Dr John Moore de la Cornell University de Nueva York y ha sido publicado en JAMA Nerwork.

Dos categorías de variantes plantean distintas implicaciones en cuanto a la eficacia vacunal. La primera incluye las variantes que aparecieron cuando los virus SARS-CoV-2 comenzaron a replicarse en los humanos. Una presión de selección en el virus es simplemente una manera de infectar a humanos más eficientemente y maximizar la replicación de su genoma. Un virus más acondicionado al humano y más transmisible se diseminará más fácilmente en una población, que es lo que ocurrió en la primavera de 2020 cuando se hizo dominante a escala mundial la variante D614G. El mismo fenómeno está ocurriendo ahora con la variante B.1.1.7 detectada en primer lugar en el Reino Unido, que es más infecciosa y que pronto será la hegemónica en los Estados Unidos. Pero ni la D614G ni la B.1.1.7 son resistentes, de una manera consistente, a los anticuerpos neutralizantes postvacunales y la mayoría de los investigadores tienen mucha confianza en que no se verá afectada la eficacia de las vacunas de primera generación.

La segunda categoría incluye a variantes que nos preocupan más y que están representadas por la B.1.351 que emergió en Sudáfrica y por la P.1 de Brasil. Ambas variantes tienen cambios en la secuencia génica en posiciones clave que sugieren que aparecieron bajo presión de los anticuerpos neutralizantes presentes en infecciones actuales o pasadas y cuando el virus se replica a altos niveles y durante periodos prolongados en personas inmunodeprimidas. Aunque lo que ocurre en esas personas no es idéntico a lo que acontece cuando los vacunados se infectan, sí hay similitudes que merecen consideración. Tanto cuando sean producidos por infección o por vacunación, una potente respuesta de anticuerpos neutralizantes suprime la replicación vírica, mientras que una débil respuesta suprime muy poco dicha replicación, por lo que pueden hacer evolucionar al virus y crear maneras de escapar a esas trabas para su replicación. La combinación de una alta replicación vírica en una persona y un nivel subóptimo de anticuerpos neutralizantes es el ambiente exacto en el que pueden emerger y diseminarse los virus resistentes. En la medida de lo posible, este escenario es el que hay que evitar. En el laboratorio, la variante B.1.351 es parcialmente resistente a los anticuerpos neutralizantes inducidos por dos dosis de la vacuna de ARN mensajero de Pfizer/BioNTech, de Moderna y a la vacuna proteica de Novavax. En dos papers, una dosis de vacuna de Pfizer/BioNTech no ha podido neutralizar a esa variante. La magnitud de las resistencias varía según estudios, pero una comunicación científica reciente ha generado preocupación. En el momento presente, la mayoría de los científicos que trabajan en esta disciplina se muestran razonablemente optimistas con que la eficacia de las vacunas de ARN mensajero no comprometerá sustancialmente la eficacia frente a las variantes B.1.351 y P.1, aunque hace falta un programa nacional de testspara determinar las propiedades de las nuevas variantes. Los anticuerpos generados por la vacuna de AstraZeneca/Oxford Vaccine Group tiene poca actividad neutralizante frente a la variante sudafricana y se ha mostrado ineficaz para proteger frente a la misma. Ello supone un signo grave de alarma y enfatiza la problemática que pueden plantear las variantes del virus.

Pero, ¿existen estrategias para poder minimizar la emergencia de variantes adicionales que pueden ser más resistentes o más infecciosas? Para disponer de la máxima eficacia, las vacunas de Pfizer/BionTech, las de Moderna y las de Novavax precisan de un esquema de dos dosis y aunque se pueden detectar anticuerpos neutralizantes tras la primera de las dosis, es después de la segunda cuando se alcanzan concentraciones altísimas. Según esto, las vacunas serán menos efectivas en el intervalo entre dosis que tras recibir la segunda. Esta segunda dosis aporta más valor que simplemente aumentar la eficacia. Cuando una persona se infecta tras la primera dosis pero antes de la segunda, el virus puede replicarse en una atmósfera de niveles subóptimos de anticuerpos, situación en la que pueden emerger variantes resistentes. La intersección entre la replicación y los anticuerpos del vacunado apuntala la recomendación actual de que haya un intervalo corto entre dosis de vacuna. Esta política está en vigor en los Estados Unidos, pero no en el Reino Unido. Un reciente acontecimiento en este último país que puede resultar perturbador es la detección de una nueva variante de la B.1.1.7 que contiene una sustitución E484K en la proteína S y que se considera como el distintivo de la resistencia a los anticuerpos neutralizantes. Por lo tanto, cuanto antes reciba una persona la segunda dosis, mayor será la protección conferida por esta última tanto para el receptor como para la población.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

¿Interrumpirán las vacunas la transmisión del SARS-CoV-2?

25/02/2021

Interesante artículo aparecido en la revista Nature relativo al papel que pueden jugar las vacunas frente al SARS-CoV-2 en la transmisión del virus. A medida que se despliegan los programas de vacunación se han diseñado estudios para determinar si los pinchazos pueden, también, impedir que las personas se infecten y transmitan el virus. Ello ayudaría a controlar la pandemia en caso de que se vacunara a gran parte de la población. Los análisis preliminares sugieren que algunas vacunas, al menos, es probable que tengan un efecto bloqueante de la transmisión. Confirmar ese extremo, y en qué cuantía, no es fácil, ya que el descenso de las infecciones en una determinada región pudiera ser explicada por otros factores como los confinamientos y los cambios en el comportamiento de la población. Adicionalmente, el virus puede diseminarse desde los transportadores asintomáticos, lo que dificulta aún más detectar ese tipo de infecciones.

Según el epidemiólogo de la Harvard T. H. Chan School of Public Health de Boston, Marc Lipstich, este tipo de estudios son de los más difíciles, aunque es posible que se publiquen algunos resultados para las próximas semanas. Algunas vacunas ya han proporcionado algunas pistas.

En el ensayo clínico de la vacuna de Moderna los investigadores examinaron a todos los participantes para comprobar si tenían ARN vírico en el aparato respiratorio superior. Observaron un descenso de dos tercios en el número de infecciones asintomáticas en aquellos que recibieron la primera de las dos dosis del esquema de vacunación, en comparación de los que recibieron placebo. El problema es que les hicieron toma de muestras solo dos veces separadas por un mes, con lo que se podrían haber pasado por alto algunas infecciones. Por su parte, en la de la Universidad de Oxford/AstraZeneca los participantes fueron sometidos a PCR semanalmente y se comprobó una reducción del 49.3% en las infecciones asintomáticas al comparar con los no vacunados.

Cabe la posibilidad de que las vacunas no interrumpan o que no disminuyan significativamente las posibilidades de tener una infección, pero sí pueden hacer que los infectados sean menos “infecciosos” y reduzcan, de ese modo, la transmisión vírica. A este respecto varios equipos de investigadores israelitas se encuentran midiendo la carga vírica, que puede ser un buen subrogado de la infecciosidad de una persona.

En un trabajo preliminar, uno de esos equipos observó una caída significativa en la carga vírica en un reducido número de infectados a las dos-cuatro semanas tras recibir la primera dosis de la vacuna Comirnaty, respecto a los que se infectaron en las primeras dos semanas tras recibir el pinchazo con la vacuna. Este dato sugiere que la vacunación pudiera reducir la infecciosidad de los casos de COVID-19, incluso si no evitara la infección. Pero en la vida real no está claro si las reducciones observadas de la carga vírica son suficientes para que alguien sea menos infeccioso.

Para conocer realmente si las vacunas evitan la transmisión, los investigadores van a seguir la pista de los contactos estrechos de los vacunados para ver si indirectamente están protegidos frente a la infección. Como parte de un estudio en marcha en sanitarios ingleses, investigadores de la Universidad de Nottingham analizaron los anticuerpos y el ARN vírico en ellos y en sus convivientes entre abril y agosto del pasado año. Ahora se volverán a analizar esos parámetros una vez que ya hayan recibido la vacuna de Pfizer/BioNTech, y también en sus contactos no vacunados. El objetivo es comprobar si en estos últimos ha descendido el riesgo de infección y, en ese caso, podría significar que las vacunas probablemente evitan la transmisión.

Otros grupos, en Israel, se encuentran planificando estudiar los domicilios en los que un miembro se haya vacunado, de manera que si se infecta se puede comprobar si pasa el virus a los otros convivientes.

En Brasil, en un ensayo clínico se distribuirán aleatoriamente dosis de la vacuna producida por la farmacéutica Sinovac de una manera escalonada en el transcurso de varios meses. Esta estratega permitirá mostrar si los descensos de COVID-19 en las regiones vacunadas contribuye, también, a reducir la transmisión en áreas no vacunadas.

En definitiva, se necesitan estudios en individuos o en grandes poblaciones para conocer realmente si las vacunas protegen, y cuánto, frente a la transmisión. Se precisa evidencia que abarque a todo el espectro.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Los científicos opinan sobre la evolución de la pandemia

23/02/2021

En la revista Nature se plantea cómo se comportará en el futuro el virus SARS-CoV-2 y lo abordan mediante una encuesta a más de cien inmunólogos, especialistas en enfermedades infecciosas y a virólogos a los que se les preguntó si el coronavirus podría ser erradicado. Cerca del 90% respondieron que se hará endémico, lo que significa que continuará circulando en bolsas de población durante los años venideros.

La no erradicación del virus no significa que se mantengan al actual ritmo los fallecimientos y el aislamiento social. El futuro dependerá, en gran medida, del tipo de inmunidad obtenida tras el padecimiento o tras la vacunación y de cómo evolucione el virus. La gripe y los cuatro coronavirus humanos responsables de los catarros comunes también son endémicos y una combinación de vacunación anual y de inmunidad adquirida significaría que las sociedades pueden tolerar las muertes y la enfermedad sin precisar de confinamientos, mascarillas y de medidas de distanciamiento social.

Más de un tercio de los que respondieron a la encuesta pensaban que sería posible eliminar el SARS-CoV-2 en algunas regiones del mundo mientras que continuaría circulando en otras. Aquellas que no tuvieran casos de COVID-19 seguirían expuestas a brotes, pero serían rápidamente sofocados por la inmunidad comunitaria de la gran mayoría de la población vacunada.

Uno de los escenarios contemplados es aquel en el que el virus está merodeando, pero una vez que la población desarrolle cierto grado de inmunidad, no serán frecuentes los cuadros clínicos de gravedad. El virus será un enemigo a encontrarse en la primera infancia, donde causa una infección leve. Esta predicción tiene visos de plausibilidad ya que es el comportamiento de los coronavirus estacionales OC43, 229E, NL63 y HKU1. Al menos tres de ellos han circulado, probablemente, entre los humanos durante cientos de años y los modelos apuntan a que el primer contacto con ellos ocurre en los menores de seis años, desarrollando inmunidad que va desvaneciéndose con bastante rapidez. Esa inmunidad no será suficiente para bloquear una reinfección, pero sí para evitar que los adultos enfermen con sintomatología grave.

Por ahora se desconoce si la inmunidad al SARS-CoV-2 se comportará de manera similar, ya que aunque los anticuerpos neutralizantes comienzan a menguar hacia los seis-ocho meses tras la infección, también la respuesta inmune incluye a las células B de memoria y a las células T que podrían, también, bloquear la reinfección vírica. En el caso que la memoria inmune sea muy duradera es poco probable que el virus se haga endémico, pero el panorama cambiaría si durara uno o dos años, a lo que parece ser que apuntan hasta ahora todos los indicios.

Los países que ya se encuentran vacunando esperan ver en breve una reducción en el número de casos graves de COVID-19, pero tardará más el comprobar si reducen la transmisión del virus. Los datos que se manejan actualmente apuntan en esa línea. Si esto se confirmara y además, las vacunas fueran también efectivas frente a las nuevas variantes, sería posible eliminar el virus en aquellas regiones en las que existiera un número importante de vacunados. Los modelos del Imperial College de Londres estiman que una vacuna con una efectividad para bloquear la transmisión del 90% necesitaría al menos un 55% de la población vacunada para llegar a disponer de una protección comunitaria temporal, siempre y cuando se mantuvieran las medidas de distanciamiento social. Si éstas no se mantuvieran, la proporción de vacunados tendría que ascender al 67% y si aumentara la tasa de transmisión con las nuevas variantes o si la efectividad en bloquear la infección fuera menor, haría falta una mayor cobertura vacunal para atenuar la circulación del virus.

Más del 70% de los encuestados piensan que el “escape inmunitario” en vacunados o en los que padecieron la enfermedad será otro de los responsables de que el virus continúe circulando. En un estudio, aún no publicado, se ha visto cómo el coronavirus endémico 229E ha evolucionado de tal manera que los anticuerpos neutralizantes de las personas infectadas a finales de los años ochenta son mucho menos efectivos frente al que circula en la actualidad, lo que hace que se reinfecten varias veces a lo largo de sus vidas. La cuestión por dilucidar es si se asociarán con mayor gravedad. Es probable que las vacunas necesiten actualizaciones periódicas, probablemente con carácter anual, pero, aun así, la inmunidad previa atenuaría muy probablemente la gravedad de la infección.

En una situación ideal en la que las vacunas bloquearan la infección y la transmisión para toda la vida, nos encontraríamos con algo parecido a lo que ocurre con el sarampión. Con dos dosis de vacuna se ha eliminado prácticamente de muchas partes del mundo y al contrario que con la gripe, nunca se ha actualizado la vacuna respecto de la original porque el virus no ha encontrado la manera de evadirse de la respuesta inmune. Aun así, seguiría siendo preciso que estuviera vacunada una gran parte de la población.

El futuro del SARS-CoV-2 también dependerá de si se establece en la población animal. Muchas enfermedades controladas persisten por la existencia de reservorios animales -fiebre amarilla, virus Ébola y Chikungunya-. A este respecto, el SARS-CoV-2 probablemente proceda de los murciélagos y ha pasado al humano a través de huéspedes intermediarios. Son muchos los animales que pueden infectarse: gatos, conejos, hámsters y especialmente, los visones. En estos casos se complicaría el control, ya que no puede desaparecer una enfermedad de la faz de la tierra cuando la zoonosis juega un importante papel en la transmisión.

En definitiva, el camino que puede tomar el SARS-CoV-2 para hacerse endémico es difícil de predecir, aunque la sociedad ya tiene cierto grado de control sobre el mismo. En los próximos años los países podrán reducir su transmisión con las medidas de control hasta que se haya vacunado un número suficiente de personas como para alcanzar una protección comunitaria o para reducir la gravedad de las infecciones. Pero el panorama sería radicalmente diferente si los países abandonaran las estrategias que reducen la diseminación del virus. En ese caso, todavía nos enfrentaríamos a los días más oscuros de la pandemia.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

La inmunidad celular y la protección frente a las variantes

19/02/2021

Excelente artículo aparecido en la revista Nature en el que se aborda el papel de la inmunidad celular en la protección frente a las variantes del virus SARS-CoV-2, una vez que se comprueba cómo esas variantes pueden ser parcialmente resistentes a los anticuerpos. En particular, los científicos confían en que las células T -conjunto de células inmunes que destruyen las células infectadas por virus- puedan proporcionar cierto grado de inmunidad frente a la COVID-19.

Hasta ahora, el desarrollo de las actuales vacunas frente al coronavirus pandémico se ha focalizado mayormente en los anticuerpos y, especialmente, en aquellos que se unen a las proteínas víricas cruciales para bloquear la infección. Estos anticuerpos que tienen la clave de la esterilidad inmunizante, no solo reducen la gravedad de la enfermedad, sino que también evitan la infección. Este nivel de protección se considera como el “patrón oro” pero característicamente precisa de una gran cantidad de anticuerpos, lo que no siempre se consigue.

Junto a los anticuerpos, el sistema inmune produce un batallón de células T, de las que algunas, conocidas como T killers (CD8+) buscan y destruyen las células infectadas. Otras, T helper (CD4+), son importantes por estimular la producción de anticuerpos y de las células T killer. Las células T en sí no evitan la infección, ya que entran en acción una vez que el virus se ha infiltrado en el organismo, pero sí son importantes para aclarar la infección una vez que ha comenzado. En el caso de la COVID-19, las células killer pueden representar la diferencia entre una infección leve y una grave que precise de tratamiento hospitalario. Si son capaces de eliminar las células infectadas antes de que el virus se expanda por el cuerpo, influirán en el curso de la enfermedad. También podrían reducir la transmisión restringiendo la cantidad de virus circulante en un infectado, lo que implicaría que diseminaría menos partículas víricas en la comunidad.

Las células T también pueden ser más resistentes que los anticuerpos a las amenazas que plantean las variantes del virus. Los estudios de algunos inmunólogos han puesto de manifiesto que las personas infectadas por el SARS-CoV-2 generan células T dirigidas frente al menos quince o veinte fragmentos de las proteínas del coronavirus. Ello haría muy difícil que el virus escapara al reconocimiento de las células, al contrario de lo que ocurriría con los anticuerpos.

Cuando algunos laboratorios han mostrado que la variante 501Y.V2 identificada en Sudáfrica es parcialmente resistente a los anticuerpos producidos frente a las variantes previas, los investigadores se han preguntado si las células T serían menos vulnerables a esas mutaciones. Los resultados iniciales sugieren que sí puede que ocurra de esa manera. En algún estudio se ha encontrado que las respuestas T a la vacuna de coronavirus o a la infección previa no van dirigidas a las regiones que recientemente han experimentado una mutación, pero, además, se dispone de evidencias preliminares que hablan de que es poco probable que la mayoría de las respuestas de células T se vean afectadas por las mutaciones. Si estas respuestas permanecieran activas frente a la variante 501Y.V2, podrían proteger frente a la enfermedad grave.

Hasta ahora, tres vacunas (Novavax, Johnson&Johnson y AstraZeneca) se han mostrado poco efectivas en Sudáfrica en proteger frente a la enfermedad leve producida por la variante B.351. En el caso de la de AstraZeneca los resultados fueron particularmente sorprendentes: solo tuvo una efectividad del 22% frente a la COVID-19 leve en una muestra de 2.000 sudafricanos, aunque los participantes eran muy jóvenes como para extraer conclusiones sobre la enfermedad grave. Algunas farmacéuticas ya se encuentran desarrollando vacunas de próxima generación que estimulen las células T de una manera más eficaz. Una posibilidad sería diseñar vacunas en las que la respuesta T fuera dirigida frente a proteínas que se expresaran solo en el interior de la célula infectada y que por tanto sufrieran menos mutaciones que la proteína S (spike).

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.janavarroalonso@gmail.com

¿Será Manaos el ataúd de la inmunidad comunitaria natural?

18/02/2021

Excelente artículo de opinión en el que a propósito de lo que ha ocurrido en la ciudad brasileña de Manaos, critica la postura mantenida por algunos científicos, y comentada en esta Sección de la AEV, en relación a conseguir la inmunidad poblacional  frente a la COVID-19 dejando que el virus circule libremente e infecte a una gran parte de la población.

Hacia el mes de mayo de 2020 se confirmaban 19 fallecimientos en Manaos, la capital del Estado Amazonas (Brasil), de más de dos millones de habitantes y punto de encuentro de numerosas comunidades indígenas. Para el mes de enero de 2021, en la segunda ola, el número de decesos sobrepasaba los cien diarios y los hospitales de la Amazonía brasileña volvían a estar colapsados debido a un aumento en el número de pacientes con COVID-19 que incluso llegaron a agotar las reservas de oxígeno medicinal de la ciudad.

A la mayoría de los investigadores les sorprendió esta segunda ola, ya que la consideraban como imposible debido a la magnitud de la primera y a la inmunidad poblacional que, teóricamente, había generado.

En septiembre del pasado año, una vez superada la primera oleada, se publicó un estudio preprint titulado “Inmunidad de rebaño en la Amazonía brasileña” cuyas conclusiones eran erróneas por las muy optimistas asunciones que manejaron los autores. Por una parte, utilizar como muestra la sangre de donantes podría haber sesgado los resultados (hasta un 76% de infectados) al haber sobreestimado la proporción de seropositivos, lo que generó una falsa confianza que fue el germen de la letal segunda oleada. No obstante, y aunque epidemiólogos de primera línea reconocen las limitaciones del estudio, piensan que realmente la seroprevalencia sería inferior, pero no tanto como algunos apuntaban.

La pregunta que se plantea, por tanto, es: si la mayoría de la población ya se había infectado y los niveles de personas con anticuerpos fueran muy prevalentes, ¿por qué repuntaron las cifras de infectados?

Hay varios motivos posibles que explicarían el por qué el virus se extendió tan rápidamente a pesar de que estaba infectada la mayoría de la población.

Uno es que las concentraciones de anticuerpos tras la primera infección fueran decayendo gradualmente posibilitando las reinfecciones. Claramente esta tendencia es central al memorándum John Snow, firmado por 7.000 expertos, y opuesta a la teoría de los que abogaban por la estrategia de la inmunidad de rebaño natural postpadecimiento que sugería permitir que el virus se expandiera por la población para generar exposiciones y por tanto una inmunidad duradera.

Para el epidemiólogo de la Universidad de Harvard, William Hanage, ese waning inmunitario no parece una explicación plausible, ya que se dispone de estudios bien diseñados que dicen que la inmunidad postpadecimiento puede durar hasta ocho meses como mínimo. Lo que sí parece más convincente y preocupante es que la segunda oleada pudiera explicarse por la aparición en Manaos de la variante del virus P1, que como la B.351 sudafricana y la B.1.1.7 inglesa, ha evolucionado más rápidamente de lo que se esperaba y es más transmisible e infecciosa. Esta nueva variante, que actualmente es la dominante en Manaos, también podría “escapar” de la protección conferida por los anticuerpos producidos por una infección previa de SARS-CoV-2. Esa capacidad de evasión recaería en la mutación E484K también presente en la variante sudafricana del virus.

Aunque hacen falta más estudios para conocer el papel de la variante P1, de todo lo expuesto se pueden extraer varias lecciones. Tras la primera oleada, la población de Manaos comenzó con un proceso gradual de desconfinamiento absoluto hasta Navidad debido a la falsa confianza de que la pandemia había finalizado y que cada uno podía hacer lo que quisiera. Las autoridades ordenaron el cierre de comercios el 26 de diciembre a la vista del incremento de casos, pero las protestas populares revirtieron la decisión. El caso de Manaos viene a ilustrar las incertidumbres y los peligros de dejar al virus circular libremente sin medidas de mitigación poblacional. Por una parte, perseguir la consecución de inmunidad de rebaño mediante la infección natural no es una garantía y por otra, incluso si se alcanza, sería a expensas de miles de vidas.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

¿Pueden intercambiarse las vacunas frente SARS-CoV-2?

16/02/2021

En la revista Science se ha publicado un ilustrativo artículo en relación al intercambio de distintas plataformas vacunales en la prevención de la COVID-19, que traducimos y adaptamos a esta sección por su incipiente interés.

Con nueve vacunas que hasta ahora han mostrado que pueden evitar las manifestaciones clínicas graves causadas por el SARS-CoV-2, y ante una grave situación de desabastecimiento de vacunas en algunos países, los investigadores se encuentran evaluando un asunto que meses atrás, solo era hipotético: ¿se pueden administrar distintas vacunas en los esquemas que van a dos dosis? Si algunas combinaciones funcionan, podrían proporcionar la flexibilidad necesaria en caso de que flaquee la producción de vacunas, hecho que a menudo ocurre.

Un ensayo con distintas vacunas ya está en marcha y es el que incumbe a la vacuna de vectores adenovíricos no replicantes del Instituto Gamaleya de Moscú, Sputnik V, que se administrará como priming, seguida de una dosis de la vacuna de adenovirus de chimpancé de la Universidad de Oxford. Un segundo ensayo es el que experimenta una combinación de la vacuna de esa Universidad con la vacuna de ARN mensajero de Pfizer/BioNTech.

Hasta que no se disponga de resultados de esos ensayos, los oficiales sanitarios solicitan precaución. Los CDC de los Estados Unidos y Public Health England han desaconsejado a los sanitarios que intercambien vacunas a menos que se trate de una situación excepcional. La escasez actual de vacunas y la urgencia de una rápida vacunación, están llevando a un primer plano la alternancia de las plataformas vacunales. Además, con la gran cantidad de distintas vacunas de las que se podrá disponer a no tardar mucho, las implicaciones de esos esquemas van a tener una gran implicación en los programas masivos de vacunación.

En situaciones pretéritas ya se habían experimentado algunos de estas combinaciones. Para el VIH se han ensayado diferentes combinaciones en los últimos veinte años al objeto de generar respuestas inmunes más potentes, aunque sin éxito. Johnson & Johnson han llevado al mercado una vacuna frente al virus Ebola, autorizada por la Agencia Europea del Medicamento, que utiliza su vacuna con otra fórmula completamente distinta elaborada por Bavarian Nordic. De una manera similar, en las personas mayores se utiliza una pauta mixta de vacunación antineumocócica con vacunas conjugadas y polisacáridas simples, y hace años, la pauta mixta de vacuna antipoliomielítica inactivada seguida de la oral con el doble objetivo de evitar la poliomielitis vacunal paralítica y proporcionar protección comunitaria.

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La combinación de vacunas frente a la COVID-19 plantea varias potenciales complicaciones. Una se refiere al aspecto regulatorio. ¿Qué pasaría si solo una del esquema estuviera autorizada como uso en emergencias? Otra sería relativa a aspectos inmunológicos. Mientras que algunas vacunas comparten plataformas, Pfizer-BioNTech y Moderna por ejemplo, otras no. Por otra parte, plataformas distintas pueden estimular distintos brazos del sistema inmune con respuestas indeseadas.

Tanto AstraZeneca (AdCh) como el Instituto Gamaleya (Ad26 y Ad5) podrían beneficiarse de estas estrategias, ya que por parte de la primera se evitarían los fenómenos de atenuación de la respuesta inmune a la segunda dosis como consecuencia de los anticuerpos frente al vector adenovírico. Los beneficios para la firma rusa se derivarían de su uso como priming al haber tenido problemas de fabricación del adenovirus 5 utilizado como vector y al haber recibido críticas por sus ensayos de 2007 con ese vector como vehículo de antígenos del VIH. Ese teórico problema se evitaría con el uso del adenovirus 26. Los responsables de finanzas de la vacuna Sputnik V han contactado con la china CanSino Biologics, que utiliza un solo pinchado de adenovirus 5, para explorar las combinaciones vacunales. Por su parte, el United Kingdom’s National Immunisation Schedule Evaluation Consortium ya ha comenzado con los ensayos de las vacunas de AstraZeneca y de Pfizer/BioNTech con ocho estrategias que involucran diferente orden y diferente intervalo.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Se inician los ensayos de esquemas alternativos de vacunación, Prime-Boost heterólogos

12/02/2021

El gobierno del Reino Unido ha comunicado que ha iniciado un ensayo clínico destinado a conocer la inmunogenicidad y seguridad de un esquema alternativo de vacunación, COVID-19 Heterologous Prime Boost study, para el que han destinado siete millones de libras esterlinas. El ensayo será el primero de su clase en el mundo en el que se alternan dos formas vacunales. El responsable será el National Immunisation Schedule Evaluation Consortium y se llevará a cabo en ocho lugares seleccionados por el National Institute of Health, con una duración prevista de trece meses. Se espera que los primeros resultados estén disponibles para el verano.

El estudio recopilará evidencias inmunológicas acerca de distintos intervalos entre ambas dosis y los comparará con un grupo control en el que sus participantes recibirán la misma vacuna para ambas dosis. Si los resultados preliminares son prometedores, se reconsiderará el actual esquema de vacunación siempre que así lo apruebe el Joint Committee on Vaccination and Immunisation.

El oficial senior del proyecto piensa que dado el alto volumen de población a vacunar y las restricciones de suministro a escala mundial, se hace necesario disponer de datos que apoyen un programa de inmunización más flexible. Cabe la posibilidad, adicionalmente, de que al combinar vacunas, la respuesta inmune pueda incrementarse en cuanto a la concentración y a la duración de los anticuerpos postvacunales.

El estudio inicialmente constará de ocho diferentes brazos que incluyen: 2 dosis de vacunas de AstraZeneca (AZ) separadas por 28 días, 2 dosis de AZ separadas por 12 semanas, 2 dosis de Comirnaty separadas por 28 días, 2 dosis de Comirnaty separadas por doce semanas, AZ y Comirnaty a los 28 días, AZ y Comirnaty a las 12 semanas, Comirnaty y AZ a los 28 días y Comirnaty como primera dosis y AZ a las doce semanas. Se espera que participen 800 pacientes de cincuenta o más años residentes en Londres, Birmingham y Liverpool, y que no hayan recibido con anterioridad ninguna vacuna frente a la COVID-19. El responsable del estudio prime-boost heterólogo es el Dr Matthew Snape, profesor asociado de Pediatría y Vacunología en la Universidad de Oxford.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Cómo rediseñar las vacunas para hacerlas efectivas frente a las variantes. ¿Las vacunas de ARNm serán las idóneas?

10/02/2021

A la vista de la circulación a escala mundial de nuevas variantes de coronavirus asociadas a una mayor transmisibilidad, aparece en la revista Nature una revisión de cómo los científicos podrían rediseñar las actuales vacunas para que mantuvieran su efectividad frente a esas variantes, en caso de que la perdieran. Es por ello que algunos vacunólogos se encuentran haciendo planes para actualizar sus pinchazos, de una manera similar a la gripe, de modo que se enfrenten mejor a las nuevas variantes de Brasil y Sudáfrica.

De momento, la mejor y más inmediata estrategia sería la de combatir la amenaza mediante la rápida vacunación del mayor número posible de ciudadanos con las vacunas disponibles.

¿Será necesario actualizar las vacunas?

Los laboratorios de todo el mundo se encuentran enfrascados en comprender cuáles son las amenazas que las variantes de coronavirus plantean a las vacunas. Una de la que más preocupan es la aparecida en Sudáfrica a finales del pasado año, B.1351. Los laboratorios han hallado que acumula mutaciones que limitan la potencia de los anticuerpos que neutralizan el virus que producen las vacunas de Pfizer/BioNTech y de Moderna. La pregunta del millón en este sentido es si esos cambios serán suficientes como para disminuir la efectividad de la vacuna, ya que desconocemos la cantidad de anticuerpos que se necesitan para neutralizar al virus. Además, otras respuestas inmunes postvacunales pueden ayudar a la protección frente al efecto de las variantes.

El pasado día 28, la firma de biotecnología Novavax publicó datos de los ensayos clínicos de su vacuna en los que se puso de manifiesto que tenía una eficacia del 85% frente a la variante del Reino Unido, pero de menos del 50% frente a la variante sudafricana. Es indispensable que las vacunas mantengan su eficacia de manera continuada, por lo que necesitarán actualizarse, surgiendo la pregunta de cuándo y con qué frecuencia deben hacerlo.

¿Cómo decidiremos cuando actualizarlas?

Una manera de actualizar las vacunas pudiera seguir los pasos de la vacuna antigripal. Para ello es preciso monitorizar los cambios genéticos de las cepas del virus gripal que pudieran influir en la efectividad de las vacunas. Con carácter anual y para cada hemisferio, utilizan el modelo animal del hurón para comprobar si la nueva cepa evade la protección conferida por la vacuna de la temporada anterior y, en ese caso, si es preciso actualizarla.

¿Cómo se actualizarán?

Teniendo en cuenta que la mayoría de las vacunas incluyen instrucciones para que las células produzcan la glicoproteína S, una cuestión importante a considerar es que la variante sudafricana 501Y.V2 lleva mutaciones que alteran las regiones que son diana de los anticuerpos neutralizantes. Una posibilidad sería sustituir la glicoproteína “antigua” por otra “actualizada” que incluyera los cambios en los aminoácidos específicos que dificultan la respuesta de anticuerpos. Otra pasaría por incluir en una vacuna multivalente la glicoproteína “antigua” y la “nueva” para administrar un único pinchazo.

Moderna ya ha comenzado a trabajar en una actualización de su vacuna de ARN mensajero para que concuerde con la variante 501Y.V2 y va a evaluar la efectividad de una tercera dosis de su vacuna original, pero no va a ser sencillo, ya que habrá que ensayarla primero en animales e incluso en humanos.

¿Cómo serían los ensayos clínicos?

Una vez que las actuales vacunas ya pasaron por la fase III de ensayos clínicos con miles de participantes, será lento y difícil llevar a cabo este tipo de ensayos con una vacuna renovada. No está claro cuántos datos clínicos serán precisos para aprobar una actualización de una vacuna. Las vacunas antigripales anuales no necesitan nuevos ensayos clínicos, pero las vacunas frente a la COVID-19 no cuentan con las décadas de experiencia de una vacuna antigripal.

El tamaño y la duración de esos ensayos dependerá de si los investigadores encuentran los correlatos séricos de protección. Si los encontraran, no haría falta que los participantes se infectaran para saber si las vacunas funcionan. Bastaría simplemente con medir las respuestas inmunes tras cada dosis, aunque no hay garantías de que llegue a conocerse un robusto correlato. Pero incluso sin un correlato definitivo, los investigadores todavía podrían demostrar que la nueva vacuna produce niveles de anticuerpos similares a los de la primera generación de vacunas. Moderna, por ejemplo, ha comentado que espera llevar a cabo ensayos clínicos con cientos de participantes, en lugar de miles, para probar la eficacia frente a la variante 501Y.V2 (B.351), lo que llevará, como mucho, unos cinco meses para remitirla al regulatorio.

¿Cómo responderán los previamente vacunados?

Se desconoce, obviamente, cual será la respuesta a las nuevas vacunas en aquéllos que recibieron las de primera generación. Unos inmunólogos opinan que la respuesta será muy robusta frente a la variante original pero escasa o nula frente a la nueva variante. Otros piensan, por razones poco claras, que las vacunas de ARN no seguirán esta tendencia, ya que algunas desencadenan respuestas inmunes complejas que generan anticuerpos frente a regiones de las proteínas víricas que a menudo son indetectables para otras vacunas. Ello significaría que las vacunas de ARN mensajero estarán más capacitadas para ir dirigidas a los cambios que presentan las variantes. El Dr Paul Offit piensa que tampoco sería necesaria una respuesta específica frente a la variante, ya que si incluso la vacuna actualizada genera una respuesta booster mayormente dirigida frente a la variante original, todavía sería suficiente como para defenderse de la variante emergente.

¿Qué están haciendo las farmacéuticas? Varias farmacéuticas, Moderna, Johnson and Johnson y AstraZeneca, entre otras, ya se encuentran trabajando en actualizaciones. Esta última ha comunicado que dispondrá de una vacuna frente a la variante B.351 para el próximo otoño y que se podría utilizar con carácter periódico según la variante circulante, tal como se hace con las campañas otoñales de vacunación de gripe. El Gobierno del Reino Unido ha realizado un pedido a CureVac por cincuenta millones de dosis de vacunas actualizadas a las nuevas variantes.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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