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¿Habrá una vacuna para finales de año? Una entrevista con el Dr. Paul Offit (Parte II)

31/08/2020

En Medscape Infectious Diseases se publica la transcripción de una entrevista al Dr. Paul Offit, profesor de pediatría del CHOP (Children´s Hospital of Philadelphia), que se realizó el pasado 14 de agosto con el título “How likely is a COVID-19 vaccine by the end of the year?” y se ha traducido por su manifiesto interés. Dada su extensión, hemos considerado conveniente fraccionarla en dos entregas. He aquí la segunda de ellas:

 

Pregunta. Usted pertenece al comité asesor que aprueba las vacunas en la FDA. ¿Emitirá recomendaciones este organismo?

Respuesta. Sí, y me remito a la respuesta de su comisionado que se publicó en la revista JAMA: “Dada la potencial difusión de una vacuna, se precisa de una discusión transparente antes de autorizar el uso de una vacuna en aras de que el público comprenda la evidencia que apoya su seguridad y eficacia”.

 

El Dr. Anthony Fauci ha dicho que si la vacuna tiene una efectividad del 50%-60%, es suficiente.

Espero que sea superior. La respuesta a la pregunta es: ¿a qué porcentaje de la población necesitas vacunar para poder detener la diseminación del virus? Y la respuesta depende de dos cosas: la contagiosidad del virus y la eficacia de la vacuna. Si asumimos un número reproductivo (Ro de 2) y si asumimos una efectividad del 75%, sería razonable y factible que tendríamos que vacunar a 2/3 de la población, y si es del 50%, necesitarías vacunar al 100%.

 

¿Piensa que se reclutarán niños para los ensayos clínicos?

Hasta donde conozco, el límite inferior de edad de los participantes en los ensayos actualmente en fase III es de 18 años.

 

¿Y qué pasa con los de más de 65 años?

Sí, están participando en los ensayos y, además, son un grupo prioritario.

 

¿Qué hay acerca de los datos que sugieren que la vacuna puede ser menos efectiva en las personas con obesidad y sobrepeso?

Es posible. Se trata de un grupo en riesgo de padecer enfermedad grave, quizás porque no generan una adecuada respuesta inmune para deshacerse del virus.

 

A propósito de la estrategia de los anticuerpos monoclonales, ¿su mecanismo de acción sería como el de las vacunas?

La gran diferencia es que esos anticuerpos dirigidos frente al receptor binding domain de la spike del SARS-CoV-2 tienen una vida media, como mucho, que no llega a los seis meses, mientras que las vacunas generan una respuesta inmune activa que, al menos teóricamente, van a tener una vida media muy superior.

 

Su respuesta, ¿reforzaría el concepto de que si padeces COVID-19 tienes inmunidad posterior?, ¿pueden ayudar los anticuerpos monoclonales en el desarrollo de una vacuna?

Correcto. Si, por ejemplo, administras esos anticuerpos neutralizantes, mides la cantidad presente en el suero y compruebas si estás o no protegido. Ello te puede indicar qué cantidad de anticuerpos son necesarios para estar protegido. Podrían, en cierto sentido, informar el desarrollo de las vacunas respecto al subrogado de protección.

 

¿Estamos fiando todo nuestro futuro únicamente a una vacuna?, ¿tenemos un plan B? Muchas personas dicen que no abrirán las escuelas o no se volverá al trabajo hasta que no haya una vacuna. Y cuando una encuesta dice que más de la mitad de los encuestados no están dispuestos a recibir una vacuna o que no la van a recibir en los primeros tres meses tras su comercialización, ¿cómo nos va a ayudar todo esto si carecemos de plan B?

Tendremos una vacuna. Me sorprendería si a la vista de los anticuerpos neutralizantes generados, las vacunas no fueran efectivas. Desconozco cuánto durará la protección, pero será efectiva como los anticuerpos monoclonales.

En relación a los que dicen que no se vacunarán, la pregunta formulada no es la correcta. Si me pregunta ¿recibiría la vacuna frente al COVID-19?, mi respuesta sería negativa hasta no disponer de los datos, y especialmente, los referidos a mi grupo de edad, la de los mayores de 65 años. Por tanto, la pregunta sería: ¿recibiría una vacuna con una efectividad del 75%, que te protegiera al menos durante un año, que se haya ensayado en más de 20.000 personas y que sea segura? Seguro que aumentaría el número de los que responderían afirmativamente. Pero las respuestas también estarían en función de cómo esté la pandemia, del comportamiento del virus.

 

¿Dispondremos de suficiente tiempo para poder evaluar la seguridad de la vacuna?

La mejor respuesta la pudo dar el que yo considero como el padre de la vacunología moderna, Maurice Hilleman, que dijo: “no respiraré aliviado hasta que no hayamos administrado los primeros tres millones de dosis”. Tendremos que asegurarnos que los sistemas de vigilancia postcomercialización como el Vaccine Safety Datalink que nos va a proporcionar datos de seguridad en más de veinte millones de personas, estén en óptimo funcionamiento. Estos sistemas nos permitirán conocer los efectos adversos extraordinariamente infrecuentes como los que pueden ocurrir en uno de un millón de dosis de vacunas administradas.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

¿Habrá una vacuna para finales de año? Una entrevista con el Dr. Paul Offit (Parte I)

28/08/2020

En Medscape Infectious Diseases se publica la transcripción de una entrevista al Dr. Paul Offit, profesor de pediatría del CHOP (Children´s Hospital of Philadelphia), que se realizó el pasado 14 de agosto con el título “How likely is a COVID-19 vaccine by the end of the year?” y se ha traducido por su manifiesto interés. Dada su extensión, hemos considerado conveniente fraccionarla en dos entregas. Esta es la primera de ellas:

 

Pregunta. Rusia ha comunicado que ya ha aprobado una vacuna. ¿Puede ayudar a la audiencia cuál es, exactamente, el proceso de aprobación de una vacuna en los Estados Unidos?

Respuesta. Con carácter general, a la hora de producir una vacuna se suele tardar de promedio unos 15-20 años. Todo comienza con lo que se llaman las fases preclínicas en las que al animal que sirve como modelo humano -mono, hurón o hámster- se le inocula el virus frente al que queremos fabricar una vacuna. En caso de que le cause enfermedad, el próximo paso es el de administrarle una vacuna para ver si le evita padecer la enfermedad y, lo más importante, podemos estudiar qué parte de la respuesta inmune se asocia con la protección. Este último paso se denomina “prueba de concepto” (proof of concept).

Luego se pasa a la fase I, que suele incluir a 20-100 personas a las que se le administran distintas dosis de antígeno para conocer cuál es la óptima, segura e induce una buena respuesta inmune. La fase II incluye a cientos de personas para asegurarse que la vacuna induce la respuesta deseada. De ahí, se pasa a la fase “clave”, la fase III. Es la única que nos va a decir si la vacuna funciona y para ello, la administramos a miles de voluntarios, generalmente a unos 30.000. Unos la reciben y otros no, y de esa manera veremos si funciona y no genera un efecto adverso grave y relativamente infrecuente. Estas fases suelen durar de 15 a 20 años.

 

Al menos hay 27 vacunas candidatas en los Estados Unidos, de las que cinco están en fase III, pero varios fabricantes han comentado que hasta la fecha llevan reclutadas unas 5.000 personas, más o menos, de las 30.000 previstas. Eso implica que aún no han sido inoculadas, por lo que les queda “salir a la comunidad”, comprobar si se infectan con el virus y compararlas con un grupo control. Si esto es correcto, ¿cómo vamos de tiempo cuando la gente habla de una vacuna para finales de año?

Lo que comenta es correcto. Tomemos al fabricante Moderna como ejemplo. El esquema de vacunación constará de dos dosis, por lo que inoculas a 30.000 personas con vacuna o con placebo. Si lo haces en un mes será todo un record, esto es ridículamente rápido, pero asumámoslo. Asumamos que para finales de agosto -lo que no va a ocurrir- se reclutan a 30.000 personas, y esos mismos, reciben vacuna o placebo. Habrá que esperar un mes para administrar la segunda dosis y para finales de septiembre todos ya habrán recibido la segunda dosis. Espera dos semanas para poder analizar la respuesta inmune y llegamos a mediados de octubre. Esperemos, entonces, que una parte suficiente de los que constituyen el placebo se hayan infectado y enfermado, ya que queremos medir (end-point) la enfermedad moderada-grave. Pero no olvidemos que, simultáneamente, les aconsejaremos a los participantes que para que no caigan enfermos lleven mascarillas, se laven las manos y mantengan la distancia social. No puedo imaginar que haya datos de los ensayos para finales de año.

 

¿Por qué ha anunciado Rusia que ha aprobado una vacuna que, además, se llama Sputnik V, si no han acabado la fase III o ni siquiera la han comenzado?

Nadie lo sabe. Rusia es una caja negra cuando se habla de ciencia. Además, resulta irónico que se denomine Sputnik V cuando estuvo en el espacio durante cinco días antes de que dieran a conocer la noticia. Pienso que esa vacuna consta de dos adenovirus no replicantes, administrados separadamente, que expresan el gen de la spike. No es posible que hayan finalizado la fase III aunque lo diga Vladimir Putin. Lo que me preocupa es que mi Administración se sienta presionada para acelerar algo que no se puede acelerar.

 

¿Hay vacunas que hayan fracasado en la fase III?

Sí.

 

Entonces el tener datos aleccionadores en la fase II no garantiza el éxito de la fase III ¿correcto?

Sí. Quizás lo más egregio fue la vacuna frente al virus respiratorio sincitial. Funcionaron bien las fases I y II, pero fracasó estrepitosamente en la fase III.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

Las vacunas frente al SARS-CoV-2, ¿serán seguras para la embarazada y el niño? Hasta ahora carecemos de datos

27/08/2020

A medida que progresa el desarrollo de las vacunas frente a la COVID-19, las farmacéuticas norteamericanas han retrasado los ensayos en niños y en embarazadas, lo que abre la posibilidad a que los expertos no tengan datos críticos de seguridad y eficacia una vez se desplieguen los programas de vacunación.

En general, las vacunas primero se ensayan en adultos sanos, pues se considera que tienen menor riesgo a desarrollar efectos adversos en caso de que éstas las tuvieran. Pero la pandemia ha iniciado una carrera para vacunar a todos los ciudadanos tan pronto como sea posible, comenzando a primeros del año próximo y, aunque la mayoría de los expertos piensan que los niños, las embarazadas y las madres que lactan no se encontrarán entre los primeros grupos en recibir la vacuna, otros estiman necesario disponer de respuestas mejor antes que después. El director de la University of Minnesota’s Center for Infectious Diseases Research and Policy, Michael Osterholm, piensa que va a existir una gran presión para vacunar a los niños de manera que las escuelas puedan abrir con mayor seguridad. Hasta ahora los fabricantes de vacunas candidatas, excepto AstraZeneca, no han incluido a estas poblaciones en sus ensayos clínicos.

Entretanto, y dado el número de mujeres en edad fértil que trabajan en el sector salud o que están en la primera línea de exposición a la enfermedad, cualquier plan diseñado para que los trabajadores reciban la vacuna en primer lugar tiene que tener en cuenta que habrá mujeres entre ellos y, podría darse el caso, que algunas no supieran que están embarazadas en el momento de recibir la vacuna.

Las embarazadas, tradicionalmente, se han quedado fuera de cualquier tipo de ensayo clínico, pero en el contexto de esta epidemia varias farmacéuticas se plantean incluirlas, aunque los estudios ad hoc aún no han comenzado. Es más, podría ser plausible un escenario en el que la vacuna se autorizara por procedimiento de emergencia sin disponer de datos sólidos de su uso en embarazadas.

Hay otras poblaciones que tradicionalmente no son invitadas a participar en los ensayos clínicos de vacunas, bien por los posibles riesgos o porque los datos que se generen tras su vacunación no vayan a proporcionar la evidencia más convincente de eficacia. Los portadores de VIH son un ejemplo de los primeros y los ancianos, con sistemas inmunes debilitados, son un ejemplo de los segundos. En el caso de esta pandemia, ambas poblaciones ya forman parte de los ensayos clínicos con las vacunas candidatas.

En el ensayo fase I/II de la vacuna de AstraZeneca que se lleva a cabo en Sudáfrica, uno de los brazos incluye a 50 personas positivas al VIH, y la fase IIb de Novavax en ese mismo país reclutará a 240 personas con VIH clínicamente estables. Tras las presiones recibidas, Moderna ha modificado recientemente sus planes para incluir a personas con VIH en la fase III de sus en sayos clínicos.

La FDA ya anticipó en su guía del mes de junio que los fabricantes debían ensayar sus vacunas en embarazadas y en mujeres que lactan, pero haciendo especial hincapié en que antes de ensayarlas deberán haber completado los estudios de toxicidad reproductiva en animales. Pfizer ya ha presentado datos a la Agencia respecto a la realización de ensayos en esos colectivos.

Fuera de los Estados Unidos, dos ensayos clínicos en China están abiertos para niños a partir de los seis meses de edad, aunque todavía no se han publicado resultados. Otro ensayo en La India ha permitido reclutar a personas de 12 a 65 años. En uno de los brazos de la fase II/III de la vacuna de AstraZeneca se han incluido niños de 5 a 12 años.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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Primer caso documentado de reinfección por SARS-CoV-2

26/08/2020

Científicos de la Universidad de Hong Kong han remitido un paper a la revista Clinical Infectious Diseases, aceptado para su publicación, con la descripción del primer caso confirmado de reinfección por un virus SARS-CoV-2 filogenéticamente distinto al de la primera infección.

Se trata de un varón de 33 años previamente sano y residente en Hong Kong que el 26 de marzo fue diagnosticado de COVID-19 en base a una PCR positiva realizada por tener síntomas respiratorios leves-moderados que cedieron en tres días. Tras el ingreso hospitalario, fue dado de alta el 14 de abril tras dos PCR negativas. A los 10 días del ingreso, la determinación de la IgG-SARS-CoV-2 fue negativa, no disponiendo de determinaciones previas. El 15 de agosto, tras un viaje por España, llegó al aeropuerto de Hong Kong donde dio positivo a PCR en el screening del aeropuerto. Como consecuencia, y estando asintomático, fue ingresado, permaneciendo asintomático durante toda su estancia hospitalaria y tras varias PCR seriadas se constató un descenso de la carga vírica. A las 24 horas tras este segundo ingreso, la IgG-SARS-CoV-2 fue negativa, aunque con reactivos de Abbot resultó positivo a los cinco días de hospitalización.

Se llevó a cabo una secuenciación genómica del virus, tanto del causante del primero como del segundo episodio, comprobándose que se trataba de distintos clades/linajes, con una diferencia de 23 nucleótidos entre ambos y cuatro residuos aminoácidos distintos en la proteína spike. El primero estaba íntimamente relacionado con cepas aisladas en los Estados Unidos e Inglaterra en marzo y abril, y el segundo con cepas aisladas en Suiza e Inglaterra en julio y agosto.

En el apartado de discusión, los autores exponen los dos motivos por los que piensan que se trata de una reinfección y no de un shedding vírico prolongado: a) ambos virus eran completamente diferentes, y b) el hecho de que en el segundo episodio (a los 142 días del primero) tuviera elevada la proteína C reactiva, una relativamente alta carga vírica con descenso posterior y una seroconversión de la IgG sugiere una genuina segunda infección.

  • Hubo un intervalo de 142 días entre ambos episodios cuando numerosos estudios previos han mostrado que el ARN vírico es indetectable en la mayoría de los pacientes al mes del comienzo de síntomas.
  • El paciente había viajado recientemente a Europa donde han resurgido los casos desde julio.

Continúan con las importantes implicaciones que pueden tener las reinfecciones:

  • Es poco probable que la protección comunitaria pueda eliminar al SARS-CoV-2, aunque es posible que las infecciones subsecuentes sean leves respecto a la primera; ello implicaría que el virus continúe circulando entre los humanos como es el caso de otros coronavirus. Estas reinfecciones ocurrirían a pesar de un nivel estático de anticuerpos específicos y las vacunas puede que sean incapaces de proporcionar protección a largo plazo. Sugieren que los ensayos clínicos de vacunas incluyan a pacientes recuperados de COVID-19.
  • El hecho de que la reinfección fuera asintomática sugiere que existió un priming inmune de la inmunidad adaptativa tras la primera infección, con detección de IgG a los cinco días en la segunda infección. La pregunta es: los títulos residuales de anticuerpos neutralizantes en el segundo episodio, ¿pueden haber controlado parcialmente al virus?
  • Pudiera ser que tras la primera infección tuviera un incremento de la IgG y un posterior waning inmunitario, responsable de la reinfección. Además, este hecho podría subestimar en los estudios de seroprevalencia la verdadera prevalencia de la infección.
  • Ya que los anticuerpos neutralizantes van dirigidos a la spike y al existir diferencias en los residuos aminoácidos en esa glucoproteína entre ambos virus, ¿pueden explicar esas diferencias la reinfección?

Como conclusiones apuntan:

  • El SARS-CoV-2 puede persistir en los humanos incluso si los pacientes han adquirido inmunidad por infección natural o mediante la vacunación.
  • La reinfección es posible a los cuatro meses de una primera infección sintomática. Las segundas infecciones, en caso de ser asintomáticas, son un ejemplo de libro de cómo funciona la inmunidad.
  • Puede considerarse la vacunación, cuando esté disponible, en personas con historia de padecimiento de COVID-19.
  • Las personas con infección previa deben mantener las medidas de control recomendadas como el uso habitual de mascarillas y la distancia social.
  • Una de las claves a conocer es si los reinfectados pueden diseminar el virus.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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Las dificultades para reclutar minorías étnicas para los ensayos clínicos

25/08/2020

Análisis publicado en la revista The Journal of The American Medical Association que refleja las dificultades a las que se enfrentan los investigadores norteamericanos a la hora de reclutar para los ensayos clínicos a personas de minorías étnicas que, además, están siendo fuertemente golpeadas por el SARS-CoV-2.

El distanciamiento social junto a los recientes disturbios raciales y la desconfianza están complicando la tarea de reclutar a decenas de miles de personas latinas y de color. Por otra parte, las medidas tradicionales para conseguir voluntarios, del tipo de reuniones comunitarias, ni se consideran por ineficaces y han sido reemplazadas por posts en redes sociales.

 

Una carga extrema de enfermedad

En una audiencia en el Senado de los Estados Unidos del pasado junio, el director de los NIH expuso que algunas minorías étnicas padecen una carga extrema de COVID-19. La población de color tiene tres veces más probabilidades de infectarse por el nuevo coronavirus debido al hacinamiento multigeneracional domiciliario y a la imposibilidad de llevar a cabo trabajos no presenciales. Los latinos de 40 a 59 años se infectan a una tasa cinco veces superior a la de los blancos de la misma franja etaria. Por su parte, los CDC han reportado que la tasa de hospitalización entre los indios americanos y los nativos de Alaska era 5.3 veces superior a las de los blancos no hispanos, siendo para los negros 4.7 veces superior. La población de color presenta una tasa de mortalidad 2.5 superior que la de los blancos, mientras que hispanos, indios americanos o nativos de Alaska es 1.3 veces superior. A pesar de todo ello, las minorías están claramente infrarrepresentadas en los ensayos clínicos para unas patologías que los afectan desproporcionadamente. A modo de ejemplo: en el año fiscal 2019 y respecto a los proyectos de investigación clínica patrocinados por los NIH, el 30% de los participantes pertenecían a minorías raciales o étnicas, incluyendo un 16% de negros, 9% de hispanos, 3% de asiáticos, 1% de indios americanos o nativos de Alaska y un 0.2% de hawaianos.

Los científicos federales exigen diversidad

Los científicos del gobierno que comparecieron ante el Subcomité del Senado de los Estados Unidos enfatizaron en la importancia de disponer de datos de una vacuna en las minorías que tienen altas incidencias de COVID-19: “lo último que queremos es recomendar la vacuna sin disponer de datos de cómo funciona en esas poblaciones”. Aunque podría ser que la respuesta inmune no fuera significativamente distinta en función de la raza o etnia, sí que es importante disponer de datos para esas minorías que, además, tienen altas tasas de obesidad, diabetes y neumopatías crónicas. A estos efectos, los investigadores están aprovechando las estrategias puestas en marcha años atrás para reclutar a personas con VIH, contactando con iglesias de negros y con reputados líderes comunitarios.

Respuesta de la industria

Las farmacéuticas también están sujetas a presiones para incluir en los ensayos a personas de color; en relación a ese punto, los senadores del partido demócrata remitieron cartas a la industria instando a que reclutaran a población representativa de los Estados Unidos. El problema es que no solamente es difícil el acceso a esas minorías, sino también muy costoso económicamente. Un estudio de la Clínica Mayo de 2003 encontró que el coste de reclutar a minorías es cinco veces superior respecto al que supone el de los blancos. Aun así, cuatro compañías, AstraZeneca, Moderna, Pfizer y Johnson and Johnson declararon en una audiencia en el Congreso que la diversidad es una prioridad en su trabajo.

Falta de confianza

Quizás el mayor obstáculo es que las personas de color crean que el sistema sanitario no vela por sus intereses. Los antecedentes de los estudios de sífilis en 1972 en Tuskegee todavía perviven en la memoria de la gente. Las encuestas muestran que los individuos negros creen menos en la investigación médica y en las vacunas respecto a los blancos o a los hispanos. A ello se suma la dificultad de convencerles a participar en ensayos a raíz de la tensión racial tras el asesinato de George Floyd.

Los temores de los hispanos son variados

Los hispanos tienen básicamente el temor a ser deportados en caso de acudir a un hospital como consecuencia de un efecto adverso tras recibir la vacuna experimental y en quien asumirá los gastos médicos en caso de precisar de atención hospitalaria como consecuencia de un efecto adverso postvacunal grave. Los líderes comunitarios también se preguntan si tendrán acceso a la vacuna, una vez aprobada, aquellas minorías que con su participación contribuyeron a su aprobación.

Navegando en cuestiones técnicas

Además de las anteriores, existen otras barreras que se deben afrontar y superar:

  • La FDA no ha especificado en que cuantía tendrían que estar representadas las minorías y no hay acuerdo general a ese respecto. Lo correcto, piensan unos, es que estén representadas en al menos la proporción que suponen en el censo del país: 13% para los negros y 18% para los hispanos.
  • Se seleccionarán los lugares para los ensayos semanas antes de comenzarlos y es posible que en los puntos epidemiológicamente calientes (hotspots) -colegios mayores y universidades- haya pocas minorías.

La cuestión es que al ritmo que esas minorías están enfermando y muriendo, no tienen el lujo del tiempo, no pueden esperar años”.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

¿Cómo afectará la COVID-19 a la próxima temporada gripal?

24/08/2020

En la revista Science se plantea cómo puede la COVID-19 influir en la inminente temporada gripal. El pasado mes de marzo, cuando el hemisferio sur estaba inmerso en plena temporada gripal al tiempo que convivía con la COVID-19, epidemiólogos del South Africa’s National Institute for Communicable Diseases diseñaron un plan con el propósito de aprender de la doble desgracia. Esperaban estudiar las interacciones entre los virus respiratorios estacionales y el SARS-CoV-2. Las preguntas formuladas entonces, eran: ¿la infección por uno de ellos, modifica el riesgo para adquirir el otro?, ¿cómo les iría si padecen ambas simultáneamente?

Desgraciadamente no llegó ni la temporada gripal, y por tanto, tampoco las respuestas. La Agencia solo ha registrado un solo caso desde finales de marzo, cuando en años previos se registraban un promedio de 700 durante ese periodo. Probablemente algunos casos se pasaron por alto al haber cerrado algunas clínicas y al haber evitado acudir a las consultas por miedo a contraer la infección, pero aun así, no parece probable que los sistemas de vigilancia epidemiológica hayan perdido información. Aparentemente las restricciones a viajes, el cierre de escuelas, la distancia social y las mascarillas han interrumpido la diseminación del virus en el país sudafricano, al igual que ha ocurrido en Australia y Nueva Zelanda. Al haberse visto libres de gripe, los investigadores disponen de escasas evidencias acerca de cómo la COVID-19 puede influenciar el devenir de los brotes de gripe.

El hemisferio norte espera también verse favorecido de la misma manera, pero si para los últimos meses del año no se ponen en marcha el confinamiento y las medidas de distancia social, la gripe se extenderá rápidamente. Las perspectivas de una temporada gripal durante la pandemia asustan a los sanitarios, que pueden enfrentarse a diversas infecciones respiratorias como las de la gripe y el virus respiratorio sincitial (VRS), entre otras. Marc Lipstich, de la Harvard T.H. Chan School of Public Health, ha comentado que algunas áreas de los Estados Unidos en las que ya se enfrentan a importantes retrasos en las pruebas para la COVID-19, estos pueden incrementarse a medida que aumenten los casos de gripe.

Una preocupación en la Organización Mundial de la Salud es la coinfección, ya que piensan que una infección simultánea con dos o tres virus es, normalmente, peor que por una, aunque las consecuencias de esas coinfecciones no se han estudiado con detalle. El pasado abril un equipo de la Universidad de Stanford encontró que de 116 personas con test positivo a coronavirus, 24 también lo fueron al menos a otro patógeno respiratorio, generalmente rinovirus, enterovirus y VRS, pero solo uno de los pacientes tenía gripe. En cualquier caso, y aunque el estudio incluyó pocos sujetos, no se pudieron encontrar diferencias clínicas entre los pacientes con COVID-19 con/sin otra infección.

Para complicar más las cosas, epidemiólogos de la Universidad de Glasgow han encontrado relaciones positivas y negativas entre distintos pares de virus respiratorios. Cuando múltiples patógenos co-circulan pueden ocurrir distintas formas de interacción entre ellos del tipo de competición-cooperación. Las coinfecciones entre el virus gripal y otros virus respiratorios son relativamente infrecuentes y las interacciones que observó el equipo de Glasgow sugieren efectos protectores: el infectarse con un subtipo/tipo gripal parece reducir la posibilidad de infectarse por un rinovirus. Preocupa más el VRS al tener interacciones positivas con el coronavirus CoV-OC43, que es del mismo género que el SARS-CoV-2. Cabe la posibilidad de que padecer COVID-19 aumente la susceptibilidad a infectarse por el VRS o viceversa, aunque precisar las posibles interacciones entre el SARS-CoV-2 y otros patógenos requiere de un gran número de muestras biológicas de pacientes. Va a ser importante la realización de tests diagnósticos frente a varios patógenos respiratorios, tanto con motivos diagnósticos como terapéuticos. De hecho, la FDA ha autorizado mediante procedimiento de emergencia el uso de tests combinados gripe/Covid-19.

La situación actual de la COVID-19 y la inminente llegada de la gripe a nuestro hemisferio han motivado la alta demanda mundial de vacuna antigripal para intentar rebajar la demanda asistencial. Algunos países, como el Reino Unido, incluso han ampliado los grupos de edad elegibles para vacunación.

Y una última pregunta: ¿qué ocurriría si fuera leve la próxima temporada gripal? Si circulara poco el virus gripal dispondríamos de menos pistas sobre las variantes genéticas más prevalentes, lo que dificultaría la selección de cepas para próximas temporadas. Ello crearía un “cuello de botella genético” que podría dar lugar a una vacuna antigripal poco efectiva para la temporada 2021 del hemisferio sur ya que su composición se decide para finales de este mes de septiembre.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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Siete meses más tarde, ¿qué es lo que NO sabemos?

21/08/2020

En STAT Health un grupo de autores ha publicado una actualización de conocimientos relativos a la COVID-19 con el sugerente título de “siete meses más tarde, ¿qué es lo que sabemos?”. Se divide en dos entregas: lo que se conoce y lo que se desconoce. En esta reseña se aborda la segunda de las cuestiones planteadas.

¿QUÉ ES LO QUE NO SABEMOS?

Parece que después de una infección por SARS-CoV-2 se está protegido frente a otra, ¿pero para cuánto tiempo?

Lo que se piensa es que en el caso de la COVID-19, al igual que para otras infecciones, habrá cierta inmunidad frente a la reinfección al menos para un cierto tiempo. No obstante, los investigadores desconocen exactamente cuánto tiempo puede transcurrir hasta que se pueda contraer otra vez la infección. Hasta la fecha, y pesar de algunos anecdóticos reportes, los científicos no han confirmado ningún caso de reinfección. Todo apoya la noción de que la COVID-19 actúa como otras infecciones víricas, incluidas las causadas por otros coronavirus; la mayoría de los infectados desarrollan una respuesta inmune humoral y celular que aclaran el virus y que persisten cierto tiempo. Los informes acerca de la disminución de anticuerpos postpadecimiento ha generado cierta preocupación en el sentido de que pudiera ser que la protección no fuera muy duradera, lo que, además, tendría grandes implicaciones en las políticas de vacunación. Aun así, los inmunólogos han dejado claro que los títulos de anticuerpos frente a otros virus también descienden con el tiempo, pero vuelven a repuntar al volver a contactar con el mismo patógeno pudiendo, de ese modo, detener la infección. Lo que no conocen en el caso de la COVID-19 es el nivel de anticuerpos que se precisa para bloquear el virus e impedir que llegue a las células, así como el papel que pueden representar en este complejo proceso las células T en nuestra defensa.

¿Qué pasa cuando una persona comienza con infecciones repetidas?

Dado que la mayoría de las infecciones víricas no son como las del sarampión, hay una razonable probabilidad de que alguien pueda tener más de una infección por SARS-CoV-2. La experiencia con los coronavirus humanos causantes de los catarros comunes apoya esa idea. Un estudio holandés preprint siguió regularmente durante décadas las concentraciones séricas de anticuerpos frente a cuatro coronavirus humanos y encontraron que los pacientes podían reinfectarse por el mismo tipo en el plazo de un año. Algunos científicos han teorizado que en las infecciones subsecuentes, el sistema inmune puede generar rápidas respuestas lo que llevaría a padecer infecciones menos graves. Si esto también es válido para la COVID-19, el virus podría transicionar con el tiempo a una amenaza menos dramática que la actual.

¿Cuántos virus necesitas para infectarte?

Al enfrentarte a un patógeno, la posibilidad de infectarte no es una cuestión de ser inmune o susceptible, dependerá de a cuantos virus o bacterias te enfrentas. La cantidad que alteraría el equilibrio es lo que se conoce como la dosis mínima infectante; algunos patógenos como E. coli tienen una baja dosis. La pregunta candente es ¿qué cantidad de SARS-CoV-2 es necesaria para infectar a una gran parte de la población? Se desconoce, pero parece probable que no va a ser una pequeña cantidad como ocurre con el sarampión.

 

¿Cuánta gente se ha infectado?

A 17 de agosto se han confirmado a escala mundial 21 millones de casos, de los que 5.3 millones se han producido en los Estados Unidos de Norteamérica (EUA). Sin embargo, existe mucha más gente que ha contraído el virus de lo que estas cifras señalan. Este desfase se debe fundamentalmente a los problemas con los tests, a su disponibilidad y al hecho de que algunas personas tienen síntomas muy leves o carecen de ellos, por lo que desconocen que se han infectado. Los investigadores no saben cuán de grande es esa brecha.

Las encuestas seroepidemiológicas basadas en la detección de anticuerpos en una comunidad comienzan a arrojar algo de luz. Un reciente estudio en ciudades y estados de EUA ha estimado que en la mayoría de los lugares el número verdadero de infecciones fue diez veces mayor que el de casos confirmados. Aun así, solo el 20% de las personas, incluso en aquellas regiones más duramente golpeadas, tienen potencial inmunidad frente a la COVID-19, lo que implica que la inmunidad comunitaria aún queda muy lejos.

No está claro por qué algunos enferman gravemente y otros no

La amplia variedad de cuadros clínicos de los que padecen COVID-19 ha causado desconcierto a los investigadores. Hay aspectos claros en cuanto a los que enferman más gravemente: ancianos y personas con trastornos subyacentes que van desde el cáncer a la obesidad pasando por la drepanocitosis. También los investigadores han postulado que otros factores podrían explicar por qué un individuo sano de treinta años elimina el virus en un par de días y otros acaban gravemente enfermos. ¿Quizás diferencias genéticas?, ¿diferencias en tipo sanguíneos? Estudios recientes apuntan a otros factores potenciales como las respuestas de células T al SARS-CoV-2, generadas tras infección por los coronavirus estacionales responsables de los resfriados comunes. Estas células con reactividad cruzada podrían ayudar al sistema inmune a evitar los síntomas graves, pero, en realidad, se desconoce si es que realmente juegan algún papel.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

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Siete meses más tarde, ¿qué es lo que sabemos?

20/08/2020

En STAT Health un grupo de científicos ha publicado un documento en el que se actualizan los conocimientos relativos a la COVID-19 con el sugerente título de “siete meses más tarde, ¿qué es lo que sabemos?”. Se divide en dos entregas: lo que se conoce y lo que se desconoce. En esta primera reseña se aborda la primera cuestión que planteada.

LO QUE SE CONOCE

COVID-19 y los niños: un asunto complejo

Al inicio de la pandemia parecía que los niños no desarrollaban síntomas tan graves como los que mandaban a los adultos a los hospitales. Parecía, además, que no enfermaban con la misma frecuencia. Pero todo en la COVID-19 resulta complejo y los niños no son la excepción. Mientras que son pocas las muertes en niños y en adolescentes, no son invulnerables y, probablemente, contribuyen a la transmisión del SARS-CoV-2 aunque se desconoce en qué medida.

Hemos aprendido que los niños y los jóvenes no deben agruparse cuando se habla de COVID-19. Los adolescentes parece que excretan virus en las mismas tasas que los adultos, mientras que los menores de cinco años tienen altos niveles de virus en el tracto respiratorio, pero no está claro en que cuantía lo diseminan o por qué no desarrollan síntomas tan frecuentemente como el adulto. Un informe reciente de los Centers for Disease Control and Prevention de los Estados Unidos aborda la rapidez con la que se extendió el virus entre los niños que asistieron a un campamento nocturno y añade evidencias a que los niños de todas las edades son susceptibles a la infección pudiendo jugar un importante papel en la transmisión. Otro informe de la misma Agencia ha mostrado que aunque el número de infecciones es bajo, las hospitalizaciones en la infancia han aumentado desde que comenzó la pandemia y uno de cada tres hospitalizados acaba en cuidados intensivos. La mayor tasa de hospitalizaciones se registró en los menores de dos años, fue más alta en negros y latinos y, al igual que en los adultos, los que tienen patologías de base -obesidad, neumopatías crónicas y prematuros- tienen mayor riesgo que los sanos. Lo más alarmante, quizás, es que parece claro que una pequeña proporción de niños infectados desarrollan un cuadro clínico en el que múltiples órganos se ven atacados por su propio sistema inmune, en lo que se denomina síndrome inflamatorio multisistémico infantil y que se manifiesta entre las dos y cuatro semanas tras la infección.

 

Hay lugares más seguros y otros más peligrosos

Las investigaciones han determinado que ciertos tipos de ambientes aumentan el riesgo de contagio del virus entre personas. Básicamente, cuanto más cerca y más tiempo se está de alguien infectado, es más probable adquirir el virus. Esta situación empeora si tiene lugar en espacios cerrados y muy especialmente en habitaciones poco ventiladas. Hablar alto, respiraciones profundas y los gritos expulsan mayor cantidad de virus. A este respecto, los clubes nocturnos y los gimnasios han sido señalados por los expertos como lugares de alto riesgo y por tanto, con altos inóculos de virus por parte de los infectados.

También se conoce que una pequeña proporción de infectados, un 10%-20%, son los responsables de hasta un 80% de nuevos casos, a los que se conoce como acontecimientos de “supercontagios”, frecuentes en bares y en plantas de procesado de carne. Estos dependerán del número de personas presentes, de la ventilación del local y del momento de la infección en el que se encuentre el infectado.

 

Se puede permanecer positivo al virus durante mucho tiempo tras la recuperación

Parece ser que la causa de este fenómeno está relacionada con los tests de PCR. Éstos analizan minúsculos fragmentos del virus pero no dicen si pueden infectar a otras personas o si suponen amenaza alguna, ya que no identifican virus enteros viables. La opinión de la portavoz de la OMS es que no se puede ser contagiante durante muchos días. Un reciente documento de los CDC de los Estados Unidos afirma que una persona puede continuar siendo positiva hasta tres meses tras el diagnóstico sin que ello implique que pueda transmitir el virus a otras personas.

 

Tras la tormenta, a menudo persisten los efectos

Una vez pasado el periodo agudo de la enfermedad pueden aparecer fenómenos de hipercoagulación en corazón, cerebro y pulmones que persisten en el tiempo. Además, se han constatado otros efectos en diferentes órganos:

  • Corazón. La hiperestimulación inmune puede debilitar el músculo cardíaco pudiendo ser causa futura de fallo cardíaco.
  • Se puede producir pérdida de olfato y de gusto en aquéllos cuyos primeros síntomas afectaron a esos órganos sensoriales. Son frecuentes las cefaleas, los mareos, la ansiedad, la depresión y la confusión mental (“niebla COVID”).

 

Cuando los síntomas persisten durante meses (long haulers)

Se trata de supervivientes a la COVID-19 que no se recuperan del todo. Entre los de 18 y 34 años sin trastornos basales, el 20% manifiesta signos prolongados de enfermedad. Algunos apuntan como causa de este fenómeno a una disautonomía o disfunción del sistema nervioso autónomo al estar desacompasados la frecuencia cardíaca, la tensión arterial y la temperatura corporal. En realidad, no se conoce ni la causa ni el tratamiento.

 

Las personas asintomáticas pueden diseminar el virus

Hasta al menos un 20% de los infectados no presentan síntomas de ningún tipo, pero pueden contagiar. De ahí la importancia de las campañas de salud pública respecto a la importancia del distanciamiento social, el empleo de mascarillas y la adhesión a una correcta higiene de manos para toda la población y no solo para los que presentan síntomas.

 

Las mutaciones no han tenido consecuencias, hasta ahora

Los coronavirus, en general, no mutan muy rápidamente en relación a otras familias víricas. Hasta ahora, se han detectado pequeños cambios en el genoma del virus y la que mayor atención ha generado ha sido la variante “G”. Ésta, apareció al inicio de la pandemia y es, actualmente, la dominante a escala mundial. No se ha demostrado una mayor virulencia de esta variante y parece tratarse de una mutación sin consecuencias -como cambiar una camiseta azul marino por otra azul cobalto-: una diferencia meramente estética.

 

Los virus presentes en las superficies, muy probablemente no sean una fuente importante de transmisión

El consenso actual es que los fómites -gérmenes presentes en las superficies- no son el mayor elemento en la transmisión. La portavoz de la OMS comentó que no se ha registrado ni un solo caso exclusivamente por esta vía. No obstante, muchos estudios han dejado claro que las superficies próximas a un infectado podrían contaminarse con virus y permanecer en él durante un tiempo. Por tanto, la limpieza de superficies y la higiene de manos son medidas de prudencia para rebajar el riesgo de infección

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

La Food and Drug Administration de los Estados Unidos garantiza una revisión exhaustiva de los expedientes de las vacunas candidatas

19/08/2020

En la edición on-line de la revista Journal of The American Medical Association se publica un artículo de opinión de varios miembros de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, encabezados por el Comisionado Adjunto para Asuntos Médicos y Científicos de esa Institución, Dr. Anand Shah, bajo el sugerente título “garantía inquebrantable del regulatorio para las vacunas frente a la COVID-19”.

Para minimizar el riesgo de resurgimiento y permitir una vuelta segura a una vida normal hará falta que la mayoría de la población desarrolle inmunidad frente al SARS-CoV-2, para lo que es necesario que se desarrolle con rapidez una vacuna segura y efectiva. Incluso en condiciones normales, elaborar una vacuna supone un reto que conlleva significativos riesgos financieros por la alta tasa de fallos que se producen en cada fase del proceso de su desarrollo. A este respecto, el gobierno de los Estados Unidos lanzó la operación Warp Speed en el mes de mayo de este año. En ella se pretende comprimir lo que suele llevar hasta una década en una cuestión de meses mediante potentes compromisos financieros focalizados tanto en recursos como en reducir el riesgo asociado a la innovación. Este énfasis en la velocidad ha provocado ansiedad en la población por temor a que se reduzca la seguridad y la efectividad de la vacuna. En relación a este punto, los médicos líderes de la FDA -incluidos los firmantes de este Viewpointafirman inequívocamente que las vacunas candidatas frente a la COVID-19 serán revisadas acorde a los estándares legales y regulatorios para productos sanitarios. A pesar de que la propia FDA ha proporcionado consejo técnico a la iniciativa Warp Speed en cuanto a seguridad y a la selección de los end-points, hay una línea que separa el esfuerzo del Gobierno en buscar fondos y recursos del proceso de revisión de la FDA, que está enraizado en estatutos federales. A ese respecto, y al objeto de ofrecer claridad a la población, la FDA publicó una guía el 30 de junio en la que esquematiza unas consideraciones clave para el desarrollo y licencia de vacunas candidatas frente al virus pandémico.

En este Documento, se resalta que lo primero y más importante es el compromiso que adopta la FDA en asegurar que cualquier vacuna que se fabrique lo hará según los estándares de calidad y siempre garantizando su seguridad y efectividad antes de la comercialización. Es la primera vez que la Agencia recomienda prospectivamente una estimación numérica de un end-point de eficacia para autorizar su comercialización, ya que piensa que es necesario proporcionar confianza en que la vacunación masiva ofrecerá protección a la mayoría de la población. En términos de seguridad aconseja que el mínimo número de participantes sea de 3.000, pero, hasta la fecha, la mayoría de las candidatas incluyen entre 15.000 y 20.000 voluntarios. A pesar de este elevado número aconseja la vigilancia postcomercialización para poder detectar, en su caso, efectos adversos muy infrecuentes.

En segundo lugar, y para que se consiga una alta inmunidad poblacional, la vacuna debe administrarse a un amplio segmento de la población. Al haber afectado la pandemia, desproporcionadamente, a minorías étnicas, ancianos y a adultos con patologías de base, la FDA ha recomendado que en los ensayos clínicos se incluya una población diversa y que contemplen, además, a embarazadas y a población infantil. Por último, aconseja que se lleve a cabo una discusión previa a la comercialización acerca de cómo se llevará a cabo la vigilancia postcomercialización.

Estos principios expuestos, junto a los estándares establecidos, se aplicarán a medida que vayan apareciendo datos de las últimas fases de los ensayos clínicos. De las vías de las que dispone la FDA para aprobar una vacuna, es probable que se decante por una revisión bajo el epígrafe tradicional –Biologic License Application (BLA)- o bajo el programa Emergency Use Authorization. No obstante, la Agencia recomienda a los fabricantes de vacunas que presenten la pertinente documentación para una revisión tradicional considerando que se presume que cualquiera de ellas se usará masivamente.

El Comisionado finaliza su Viewpoint remarcando el capital papel que juegan las vacunas en la moderna Salud Pública. La evidencia surgida en el siglo XX ha demostrado como las amplias coberturas de vacunación han conseguido eliminar o reducir el riesgo de brotes generados por enfermedades inmunoprevenibles. Por ello, afirmar, mantener y asegurar el compromiso de la FDA en la rigurosa revisión científica permitirá a las vacunas frente a la COVID-19 contribuir a mantener en los meses venideros este importante legado en Salud Pública.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

Una nueva vacuna inactivada producida en China presenta los resultados de Fase I y II con una muy baja reactogenicidad

18/08/2020

En la edición on-line de la revista Journal of The American Medical Association se presentan los resultados provisionales a 27 de julio de seguridad e inmunogenicidad de una vacuna inactivada frente al SARS-CoV-2 tras las fases combinadas I y II de ensayos clínicos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. La vacuna en cuestión está producida por el Henan Center for Disease Control and Prevention y el Wuhan Institute of Biological Products. En dicho ensayo participaron 96 adultos sanos de 18 a 59 años en la fase I y 224 en la fase II, que recibieron 29 dólares por cada extracción sanguínea que se les realizó.

La vacuna procedía de un virus aislado de un enfermo propagado en células Vero e inactivado con beta-propiolactona. La vacuna estaba adsorbida con aluminio y presentada en jeringa precargada de 0.5 cc. sin preservantes.

En la fase I los voluntarios recibieron una de tres dosis de antígeno, 2.5, 5 o 10 microgramos y los del grupo control solo hidróxido de aluminio, en tres dosis a los 0, 28 y 56 días. En la fase II los participantes se dividieron en dos grupos que recibieron 5 microgramos, bien en esquema 0-14 o 0-21 días. La seguridad se monitorizó hasta los 7 y 28 días tras cada inyección, para los solicitados y no solicitados, respectivamente. La inmunogenicidad se midió con los títulos de anticuerpos neutralizantes frente a virus vivos y los títulos específicos IgG mediante técnica ELISA frente al virus completo.

A los siete días reportaron efectos adversos el 15% de participantes, siendo el más común el dolor en el lugar de la inyección, seguido de la fiebre. No hubo diferencias significativas entre los que recibieron vacuna y los del grupo placebo.

En cuanto a la inmunogenicidad, en la fase I los GMT´s de anticuerpos neutralizantes al día 14 tras la tercera inyección fueron de 316, 206 y 297 para los de las dosis bajas, medias y altas, respectivamente. En la fase II los GMT´s fueron 121 para los del esquema 0-14 y 247 para los del 0-21. Se observó seroconversión en el 97.6% de los de la fase II pero ninguno en los del grupo placebo. Los GMT´s ELISA frente al virus entero fueron 415, 349 y 311 para las dosis bajas, medias y altas, respectivamente, de la fase I. En la fase II fueron 74 y 215 para el grupo 0-14 y 0-21, respectivamente. Se constató seroconversión en todos los participantes de la fase I y en los del esquema 0-21 de la fase II, pero ninguno del grupo que recibió aluminio.

En cuanto a las limitaciones y a las conclusiones, los autores destacan:

  • El análisis provisional no estaba preespecificado en el protocolo original, por lo que los resultados deben interpretarse con precaución.
  • Aunque las respuestas inmunes obtenidas son robustas, se desconoce si son protectoras. La respuesta comienza a observarse tras la segunda dosis. El intervalo de tres-cuatro semanas entre dosis es el más inmunógeno.
  • La reactogenicidad vacunal es baja e inferior a la de otras vacunas candidatas.

Una editorial acompañante critica la ausencia de un grupo de comparación que sirviera como punto de referencia para evaluar la magnitud de la respuesta de anticuerpos neutralizantes.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

janavarroalonso@gmail.com

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

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