Los ratones modificados pueden ayudar en la búsqueda de una vacuna frente al SARS-COV-2

26/06/2020

En la revista Cell se ha publicado un interesante artículo firmado por investigadores estadounidenses de las universidades de San Luís, Washington y Iowa acerca de la protección que los anticuerpos neutralizantes ofrecen en el modelo animal. Hasta ahora, las plataformas vacunales de mARN, ADN y de vectores víricos han pasado a las distintas fases de los ensayos clínicos sin publicar datos de eficacia en animales, por lo que disponer de un modelo en animales pequeños facilitaría y aceleraría los ensayos, permitiendo la selección de vacunas candidatas tanto en primates no humanos, como en los ensayos clínicos en humanos.

Los ratones no se infectan con facilidad por el SARS-CoV-2 debido a la ausencia de receptores celulares tipo humano de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) que permiten la entrada del virus a la célula. Aunque ya se dispone de ratones transgénicos que expresan ECA2 y que tras la infección por SARS-CoV-2 padecen una neumonía intersticial, no se encuentran disponibles a gran escala como para ensayar tratamientos y vacunas. Para obviar ese inconveniente, los investigadores introdujeron en el pulmón de un ratón comercial un adenovirus no replicante al que se le había acoplado, transitoriamente, el gen que codifica ECA2, lo que le sensibilizó a la infección por SARS-CoV-2 y a generarle neumonía. Con este abordaje se crea un modelo animal muy accesible que permite estudiar la patogénesis pulmonar causada por la infección vírica.

Una vez disponible el modelo, se propagó el virus SARS-CoV-2 en células Vero para inocularlo posteriormente por vía nasal a ratones no modificados de 3-4 semanas de vida. Ninguno de los ratones mostró pérdida de peso y sus pulmones, a los diez días tras el challenge, solo mostraron niveles muy bajos de ARN, lo que demostró que el virus no se replica eficientemente en ratones de laboratorio. Por el contrario, se inoculó por vía intranasal a ratones de nueve semanas de edad 2,5×108 unidades formadoras de placa del adenovirus 5 no replicante, codificador de ECA2 (hACE2-expressing human Ad5, AdV-hACE2). Cinco días más tarde, se les volvió a inocular por vía intranasal e intravenosa una carga de 105 FFU de SARS-CoV-2. Los ratones sufrieron un 10-25% de pérdida de peso en la primera semana post-inóculo, detectándose altas cantidades de virus infeccioso en pulmones y en menor cuantía, en corazón, bazo y cerebro.

Para evaluar si este modelo pudiera resultar útil para ensayar vacunas o tratamientos, se les administró una dosis única de 10 miligramos/Kg del anticuerpo neutralizante monoclonal anti SARS-CoV-2 (anti-SARS-CoV-2 mAb 1B07) o un anticuerpo estándar como control, 24 horas antes del challenge. El anti-SARS-CoV-2 mAb 1B07 es un anticuerpo quimérico de ratón generado tras la vacunación de esa especie con proteínas del virus, que reconoce el receptor binding domain (RBD) del SARS-CoV-2. La profilaxis con el anticuerpo monoclonal evitó la pérdida de peso en los cuatro primeros días tras la infección y redujo el nivel de virus infeccioso y los niveles de ARN vírico. Adicionalmente, se detectaron bajos niveles de SARS-CoV-2 ARN en corazón y bazo.

Son dos las conclusiones que de sus hallazgos extraen los autores. Por una parte, la administración de un adenovirus que codifique el receptor ECA2 a ratones disponibles comercialmente los hace susceptibles a una infección pulmonar y a enfermedad clínica por SARS-CoV-2, y por otra, que la transferencia pasiva de anticuerpos neutralizantes puede proteger frente a la infección pulmonar causada por el virus. En definitiva, el desarrollo de un modelo de ratón comercial puede acelerar el desarrollo de agentes terapéuticos y de vacunas.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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La epidemia dual de COVID-19 y gripe. Aceptación, cobertura y obligatoriedad de la vacuna antigripal

25/06/2020

En la sección COVID-19: Beyond Tomorrow de la revista JAMA se ha publicado un viewpoint a cargo de investigadores del O´Neill Institute  for National and Global Health, Washington University y del Institute for Vaccine Safety de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health con el atractivo título  de “la epidemia dual de COVID-19 y gripe”. En él se abordan las consecuencias que en términos de morbimortalidad pueden acontecer este próximo otoño si confluyen ambas infecciones. En relación a esta no tan hipotética situación, los autores se plantean algunas cuestiones. ¿Cuáles son las estrategias más efectivas para aumentar las coberturas de vacunación antigripal en todos los estratos poblacionales?, y ¿debería ser obligatoria la vacunación? Esas estrategias vacunales podrían ofrecer valiosas lecciones que aseguraran una buena aceptación y unas altas coberturas cuando estuvieran disponibles las vacunas frente al SARS-CoV-2.

Cobertura y efectividad

A pesar de las relativamente bajas coberturas de vacunación antigripal en los Estados Unidos, los CDC estiman que, anualmente, la vacuna evita 4.4 millones de casos, 58.000 hospitalizaciones y 3.500 fallecimientos. Si aumentaran, no solamente descendería la mortalidad, sino que ayudaría a preservar la capacidad y la función del sistema sanitario durante la co-circulación de ambos virus.

La efectividad de la vacuna antigripal varía según edad, estado de salud y temporada, entre otros factores. Cuando hay concordancia entre el virus circulante y el seleccionado para la vacuna, puede reducir el riesgo de padecer la gripe entre un 40% y un 60%, pero además, puede reducir las estancias en cuidados intensivos y la duración de las hospitalizaciones.

Se pueden valorar varias estrategias en orden a aumentar la cobertura de vacunación antigripal y poder llegar a todos los sanitarios y a los de alto riesgo de padecer complicaciones:

– Incentivar la producción de vacuna. Para mejorar las coberturas es preciso aumentar el suministro para adecuarlo a la demanda, pero para esta temporada va a resultar particularmente incierta, lo que puede colocar a los fabricantes en riesgo financiero si aumentan la producción. La solución podría venir de las compras “a la avanzada”, que incentivan la producción a la par que aseguran que el coste no es una barrera para el acceso a la vacuna.

– Aumentar la demanda mediante campañas de comunicación centradas en el beneficio y en la obligación personal. Los mensajes enfatizarán en la responsabilidad comunitaria para proteger a los sanitarios con el objetivo de preservar la capacidad del sistema sanitario. Además, incidirán en la protección de los más mayores -que son los que en mayor proporción fallecen de gripe y de SARS-CoV-2- y en disipar las falsas creencias sobre la vacuna antigripal. Las enseñanzas de estas campañas deberían contribuir a elaborar un plan integral que mejore las coberturas para la futura vacuna pandémica.

– Asegurar un entorno seguro. Las coberturas rutinarias de vacunación han descendido en los primeros meses de la pandemia y, en tanto en cuanto no se restablecen todos los puestos de vacunación, las oficinas de farmacia, las escuelas, las universidades y los lugares de trabajo podrían contribuir a mantener y mejorar las coberturas de vacunación antigripal. Pero todo ello bajo un riguroso control de la infección, de manera que la desinfección, el empleo de mascarillas y el distanciamiento social pueden mitigar el riesgo de transmisión. Esta vacunación “segura” también se podría utilizar para la COVID-19.

– La obligatoriedad como último recurso. En ningún estado de los EE.UU. es obligatoria la vacunación del adulto, pero hay datos a favor y en contra de la vacunación antigripal obligatoria en algunos ámbitos. En el educativo, muchas universidades se encuentran creando planes para una reapertura segura que incluirá el uso de mascarillas, el control de la temperatura, los tests de COVID-19 y la vacuna antigripal. Algunos establecimientos del ámbito del comercio requieren la vacunación antigripal de sus empleados a menos que se concedan exenciones por motivos religiosos. Dado el alto riesgo que corren los sanitarios tanto para gripe como para la COVID-19, la vacunación dual debería constituir una prioridad nacional y se deberían promover potentes incentivos a la vacunación que incluyeran la promulgación de leyes que instaran a los centros sanitarios a ofrecer rutinariamente ambas vacunas.

Finalizan el view point con una mención especial a la reticencia vacunal en tiempos de COVID-19. Realmente es motivo de preocupación el que solo el 30% de los norteamericanos encuestados querría recibir la vacuna una vez que estuviera disponible.  Al igual que para la vacuna antigripal, los gobiernos deberán desarrollar planes de vacunación basados en la evidencia que apelen a las responsabilidades éticas individuales para protegerse a ellos mismos, a los trabajadores sanitarios, a los miembros familiares y a la población más vulnerable.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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La vacuna de vector adenovirus de chimpacé y su respuesta en animales

24/06/2020

En una publicación preprint aparecida en bioRxiv y firmada por investigadores del Pilbright Insitute y del Jenner Institute del Reino Unido, se evalúa la respuesta en ratones y cerdos de una vacuna que utiliza para vehiculizar la glicoproteína S del virus SARS-CoV-2 un adenovirus no replicante de chimpancé (AZD1222), que actualmente ya se encuentra en la fase III de ensayos clínicos.

A la vista de una anterior publicación en la que un esquema de una dosis protegía a los macacos Rhesus de la neumonía pero no tenía impacto sobre los títulos nasales de virus tras un challenge con virus salvaje instilado en la vía aérea, los autores deciden utilizar un esquema de vacunación prime-boost homólogo para intentar mejorar la intensidad y la duración de la respuesta inmune.

Ensayan la vacuna en primer lugar en ratones, al ser un paso importante para facilitar la priorización de los targets vacunales, y en segundo lugar en cerdos, ya que su respuesta suele asemejarse más a la que se observa en humanos:

  • Los ratones recibieron bien una dosis en el día 28 o dos dosis (prime-boost) separadas por 28 días (0 y 28). A los 49 días no se observaron diferencias significativas en las respuestas de citoquinas CD4+ y CD8+, en las que predominó IFN-Ƴ y de TNF-α.
  • En cuanto a los cerdos, unos recibieron una dosis en el día 0 y los del grupo prime-boost otra adicional el día 28. Las tomas de suero se llevaron a cabo semanalmente y hasta el día 42 tras la primera dosis. Al día 42, las respuestas fueron más potentes en el grupo que recibió dos dosis, respecto a las observadas en el día catorce para cualquiera de los dos grupos. Las respuestas de citoquinas CD4+ y CD8+, no obstante, no fueron distintas ni entre grupos ni por el momento de la determinación.

Los autores concluyen que la vacuna induce robustas respuestas T Th1-like CD4+ y CD8+, lo que pudiera tener importantes implicaciones en el desarrollo de una vacuna frente a la COVID-19 debido al papel que juegan las células T específicas en el contexto de la infección. Aunque una dosis genera respuestas humorales, la estrategia prime-boost la incrementa significativamente en el modelo animal. Dado que la vacuna AZD1222 ya ha demostrado la inducción de anticuerpos neutralizantes en ese modelo, es probable que una combinación de éstos junto a las células T específicas actúen sinérgicamente para evitar y controlar la infección. Aun así, piensan que se necesitan más estudios que evalúen la inmunogenicidad de este régimen prime-boost y su impacto en la eficacia clínica y en la duración de la respuesta inmune.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Las vacunas frente al SARS-COV-2 próximas a la prueba decisiva

23/06/2020

Una compañía china irá a Brasil para probar su vacuna, la Organización Mundial de la Salud adopta una estrategia forjada en una zona bélica durante el brote de Ébola y la Administración Trump prevé apoyarse en las infraestructuras existentes para los ensayos frente al VIH y a la gripe. Según un análisis In Depth aparecido en la revista Science, estas son las dispares estrategias que está previsto que se implanten en el próximo y más importante paso en la carrera para disponer de una vacuna frente a la  COVID-19: los ensayos clínicos aleatorios y controlados a gran escala fase III para demostrar cuál de las más de 135 vacunas candidatas es segura y eficaz.

Dos ensayos fase III van a comenzar en los próximos meses, incluso estando sin resolver las dos grandes preguntas que se plantean los Estados Unidos y el resto de iniciativas vacunales: ¿qué entenderemos con que una vacuna funcione? y ¿dónde encontraremos suficiente número de personas expuestas al virus para que se conozcan los atributos de una vacuna en el mundo real? Las poblaciones con niveles altos de transmisión vírica son una diana móvil. Por una parte, Wuhan, Seattle y Milán fueron en su día buenos lugares para ensayar la vacuna, y por otra, es un gran reto reclutar con rapidez e informar adecuadamente a las miles de personas que cumplan los requisitos de entrada al ensayo. La competición entre los distintos ensayos puede dificultar el “impulso mundial” y aunque es extraordinario lo que se ha hecho en los últimos seis meses, hay un antiguo adagio que dice “todos quieren colaborar al menos que quieran ganar”. ¡Ganaremos! es uno de los términos favoritos del presidente Trump y es el claro objetivo de la operación Warp Speed.

Tras seleccionar las vacunas candidatas en un opaco proceso que conlleva un compromiso de más de dos mil millones de dólares, Warp Speed tiene previsto que de tres a cinco de esas candidatas entren en la fase III con protocolos armonizados, de manera que el análisis de los datos se lleve a cabo en laboratorios centralizados para que se puedan comparar con mayor facilidad. La vacuna de Moderna Inc., compuesta de mARN, reclutará a 30.000 voluntarios y llevará a cabo la fase III de los ensayos clínicos en lugares, particularmente hospitales y universidades de los Estados Unidos, donde previamente se han ensayado vacunas frente a HIV y gripe. El gran problema es conocer en cuál de ellos circula el suficiente virus como para que aparezca con rapidez una señal que indique que la vacuna es eficaz.

China, por su parte, tiene un problema más acusado ya que actualmente presenta muy poca transmisión del virus, lo que ha obligado a la compañía pequinesa Sinovac Biotech a trasladar los ensayos de su vacuna inactivada a Brasil, donde colaborará con el Butantan Institute de Sâo Paulo.

La Organización Mundial de la Salud propone, mediante el proyecto Solidarity, estrategias alternativas para encarar la fase III. Aunque aún no ha anunciado sus vacunas candidatas, a diferencia de Warp Speed, sí considerará a las vacunas chinas, y está abierta a vacunas de cualquier otro país, por lo que ha publicado un listado de requisitos para su priorización. Para contrarrestar la irregular circulación del virus, el proyecto adoptará la estrategia que Ana María Henao Restrepo puso en marcha a propósito del brote de Ébola de 2015 en Guinea y más tarde, en la República Democrática del Congo: crear equipos de vacunación que puedan movilizarse rápidamente y desplazarse donde haya brotes. En este último país se movilizaron veinte equipos de quince miembros cada uno, que se asentaron temporalmente en las regiones afectadas consiguiendo vacunar y seguir a más de 300.000 personas.

El proyecto Warp Speed quiere aplicar una idea parecida. Por una parte, si llega el caso, podría expandir los ensayos a otros países y, por otra, podría crear clínicas móviles que puedan reclutar voluntarios que residan en áreas rurales de los Estados Unidos que estén padeciendo brotes, o que pudieran desplazarse a zonas de alta transmisión como las residencias de la tercera edad.

Uno de los aspectos peliagudos para los responsables del diseño de los ensayos clínicos es decidir, qué, exactamente, representa un éxito para una vacuna frente al SARS-CoV-2. Una vacuna que no evite la infección puede generar grandes beneficios si reduce la enfermedad sintomática y, es por ello, por lo que tanto Warp Speed como Solidarity han seleccionado para sus ensayos ese end-point primario. Ambos proyectos estiman que necesitarán vacunar entre 15.000 y 30.000 personas residentes en una población con una incidencia de infección del 1% anual. Si la vacuna evita los síntomas en al menos un 50% de vacunados, su eficacia se observará hacia los seis meses después de que se hayan acumulado alrededor de 150 infecciones a lo largo del ensayo.

Ambos proyectos enfrentarán a varias vacunas en análisis “head to head”, aunque Solidarity planea comparar todas las vacunas con un mismo grupo placebo, lo que reduce el número de participantes. En cualquier caso, la OMS mediante la herramienta Access to COVID-19 Tools está abierta a aquellas compañías que no quieran participar en Solidarity. Para ese proyecto algunos países y organizaciones filantrópicas ya han comprometido más de 8.000 millones de dólares para que se distribuya equitativamente, tanto para los países ricos como para los pobres, cualquier producto -vacunas, sistemas diagnósticos o tratamientos- de eficacia probada.

A pesar de estar gratamente impresionada por los enormes esfuerzos nunca antes vistos, Susan Buchbinder, epidemióloga del San Francisco Department of Public Health y otros colegas, son cautos y proponen atemperar las expectativas generadas respecto a disponer de una vacuna para el próximo octubre.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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La presión para disponer de una vacuna a la mayor brevedad conlleva el riego de que los Estados Unidos aprueben una que no funcione

22/06/2020

Recomendable lectura de un artículo de opinión aparecido en la revista norteamericana “Político” en relación a la promesa del presidente Donald Trump de disponer de una vacuna frente al SARS-CoV-2 para antes de que acabe el año. Frente a ello, entre algunos expertos en salud pública crece la preocupación de que esa presión de la Casa Blanca hacia el regulatorio para que apruebe la primera vacuna candidata que se muestre prometedora, pudiera resultar en una que no confiriera una buena protección frente al virus.

La industria farmacéutica y las agencias de salud ya han comenzado a reescribir las reglas de la investigación en vacunas, lanzando candidatas a los ensayos clínicos a velocidades de récord para conseguir el pinchazo que acabe con la pandemia. Este tiempo tan comprimido, junto al ambiente político de “alta presión”, alerta a los expertos de que la Food and Drug Administration (FDA) conceda una “autorización de uso en emergencias” a una o más vacunas antes de que los ensayos clínicos hayan definitivamente determinado que la vacuna evita la infección. Este hecho podría provocar que, por una parte, al circular millones de dosis en la comunidad -al margen de las utilizadas en los ensayos clínicos- resultara difícil reclutar al número necesario de voluntarios para completar el ensayo clínico fase III, y que, por otra, podría expulsar del mercado a otras potencialmente mejores.

El Dr. Anthony Fauci, en relación a este asunto, es de la opinión de que si persistiera la actual incidencia de COVID-19 para el próximo otoño, sería probable que aparecieran datos sólidos de los ensayos clínicos aleatorios, ya en marcha, que nos permitirían disponer de una respuesta rápida sobre la seguridad y la eficacia. Ello evitaría la autorización de su uso en emergencias. Pero, también apunta, a que es probable que la respuesta definitiva no llegue hasta finales de diciembre o comienzos del próximo, por lo que no tendremos garantías de que en otoño la/s vacuna/s a administrar sean seguras y eficaces: “es lo gran desconocido”.

Ese cronograma no parece que sea lo suficientemente rápido para un presidente que busca su reelección en las presidenciales del próximo noviembre y está ansioso por que se cumpla la promesa dada a los americanos. Se teme que ocurra algo similar a lo acecido con la hidroxicloroquina, cuando forzó a la FDA a concederle el uso de emergencia para revocarlo hace unos pocos días. El comisionado de esa Agencia ha negado cualquier tipo de presión política y ha confirmado que nunca permitirá presiones de ese tipo en los procesos de decisión. Por su parte, la secretaria para la respuesta y preparación del Departamento de Salud en la Administración Obama, Nicole Lurie, comentó que la confianza de la población en la FDA se ha visto erosionada por el asunto de la cloroquina y por los tests serológicos: es altísimo el riesgo de que con esta Administración se erosione la confianza en nuestra ciencia”. El efecto de esa desconfianza puede extenderse más allá de la pandemia al reducir la confianza del público en las vacunas en general, y más aún, cuando según encuestas recientes, aproximadamente el 36% de los norteamericanos que las respondieron refirieron que no estarían dispuestos a recibir la vacuna del coronavirus aunque el Presidente, que en su día cuestionó la necesidad de la vacunación, afirmara que era segura.

Los doctores de la Universidad de Pennsylvania, Emanuel y Offit, expresaron en un reciente artículo de opinión en The New York Times, su preocupación relativa a que el Presidente podría autorizar con carácter de urgencia una vacuna frente al coronavirus en lo que se llamaría una “sorpresa de octubre”.

Siendo conscientes de los escollos en el desarrollo de potenciales vacunas, los fabricantes están siendo forzados a acelerarlo. Más que comenzar con estudios preliminares en animales, la industria ha sido autorizada por el regulatorio a llevar a cabo las pruebas en humanos simultáneamente con los anteriores. Al mismo tiempo, algunos están agrupando las fases preceptivas de los ensayos clínicos, como es el caso de Johnson and Johnson, mientras que algunos científicos se encuentran considerando los challenges humanos.

Los retos para tener una vacuna son cruciales y no solo porque la pandemia sigue imponiendo un alto coste, sino también por el creciente sentimiento antivacunas de los últimos años. A escala nacional, la cobertura de las vacunas pediátricas cayó esta primavera un 42% respecto al mismo periodo del pasado año, en parte debido a las medidas de confinamiento. El alcalde de Nueva York, Bill de Blasio, denominó este descenso como impactante y preocupante, urgiendo a las familias a recuperar las vacunaciones perdidas. Existe una preocupación genuina y comprensible en la mayoría de los americanos y el término Warp Speed no ayuda. Los vacunólogos están de acuerdo en que los extensos estudios de fase III no se verán obviados en aras de una necesidad perentoria de éxito.

El profesor Offit concluye: “la Administración se verá tentada, por las próximas elecciones, en asegurar que hay dos o tres vacunas que pintan bastante bien”.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Los países latinoamericanos se unen a la carrera para disponer de una vacuna

19/06/2020

Recomendable lectura en Nature acerca de la situación de los países latinoamericanos respecto de una vacuna frente al SARS-CoV-2.

Una vez que las grandes compañías farmacéuticas llevan muy avanzados los ensayos clínicos en China, los Estados Unidos y Europa, Gustavo Cabral de Miranda, inmunólogo de la Universidad de Sâo Paulo en Brasil, quiere un plan alternativo, bien porque las vacunas candidatas no lleguen a comercializarse o, en el caso que sí lo hicieran, no estuvieran disponibles para los países de rentas medias o bajas. Su deseo se hace eco de los esfuerzos largamente perseguidos por los países latinoamericanos de capitalizar el conocimiento “nacional” y establecer una independencia científica de las farmacéuticas “tradicionales”.

Una vez que los países latinoamericanos se han convertido en el epicentro del SARS-Cov-2 surgen las preocupaciones sobre las perspectivas de depender de una vacuna desarrollada y producida en otros lugares, especialmente si se tiene en cuenta que en tiempos pasados fueron las naciones ricas las que accedieron a las vacunas con carácter preferencial. En relación a esta consideración ya se apunta a que a pesar de no tener aún disponible una vacuna, ya se están observando conductas monopolísticas.

La Dra. Elena Botazzi, microbióloga hondureña del Baylor College of Medicine de Houston, es de la opinión que van a ser los propios centros y la población los que van a resolver sus propios problemas, ya que nadie va a rescatarlos. Ella misma trabaja en un prototipo de vacuna frente a la COVID-19 que planea distribuirla por la Región mediante asociaciones con productores locales de vacunas de Méjico, Brasil y Argentina.

El mismo Dr. Cabral es partidario de que en lugar de esperar a ver lo que ocurre, los investigadores latinoamericanos deben trabajar para buscar soluciones y encontrar su propia salida a la pandemia: “no importa si comenzamos con escasa financiación, lo importante es que empecemos”. Una vez regresado a Brasil tras cinco años de trabajar en Europa en vacunas frente a S. pyogenes y frente al virus Chikunguña, se encuentra trabajando con vacunas de la plataforma vaccine-like-particle en animales, ya utilizada para las vacunas frente al papilomavirus humano. Es de la opinión que Brasil será capaz de producir en grandes cantidades una vacuna segura y efectiva para distribuirla en países limítrofes. Una colega suya, Luciana Leite, vacunóloga del Butantan Institute en Sâo Paulo, es partidaria de la innovación, de buscar alternativas a las vacunas convencionales por si estas fallaran. Su línea de trabajo se basa en las propiedades de las bacterias que sueltan desde la membrana minúsculas burbujas o vesículas que “engañan” al sistema inmune- al estilo de N. meningitidis-. Estas vesículas podrían ser los vehículos para transportar proteínas víricas. De hecho, tiene pendiente de publicación un trabajo en el que describe la manera de ligar a esas vesículas grandes cantidades de antígeno proteico del coronavirus.

En cuanto a la situación en Méjico, Laura Palomares, biotecnóloga de la Universidad Autónoma Nacional, también está desarrollando una vacuna basada en virus-like- particles, a pesar de las recomendaciones de otros colegas para que abandonara una línea de trabajo que podría dar resultados, aunque una vez que ya estuvieran disponibles varias vacunas. Recuerda la historia de Méjico en la fabricación de vacunas. Durante cuatro décadas producía todas las vacunas del calendario nacional, pero a finales de los noventa desmanteló las infraestructuras de manera que actualmente la compañía estatal Birmex solo elabora las vacunas de gripe y de hepatitis B. Si llega a demostrar que su vacuna funciona, podría asociarse con Birmex de modo que fabrique no solo su vacuna, sino que retome la producción del resto de las del calendario. Otra opción la ofrece José Manuel Aguilar, biotecnólogo del Instituto de Tecnología de Monterrey, que propone contactar con una compañía canadiense para que fabrique las suficientes dosis de una vacuna de ADN para empezar los ensayos en humanos. la vacuna en cuestión utiliza nanoplásmidos de ADN que codifican la proteína S. Si los resultados preliminares fueran prometedores y se habilitaran fondos, se podrían fabricar millones de dosis en tres meses.

En los sesenta del pasado siglo, Chile desarrolló una vacuna que resultó ser clave para el control de la rabia en la América Latina. Desde entonces el país ha perdido toda la capacidad de producción de vacunas. Alexis Kalergis, inmunólogo de la Universidad Católica Pontificia de Santiago de Chile, prosigue con la tradición y con su equipo ha desarrollado un prototipo de vacuna frente al virus respiratorio sincitial. Ahora está preparando cuatro prototipos vacunales frente al SARS-CoV-2 con fragmentos proteicos, material genético y bacterias atenuadas que expresen algunos de los componentes del virus. Si todo transcurre como debiera, los ensayos en humanos podrían comenzar para el próximo año, y si alguno de los prototipos muestra buenos resultados, se podría hacer cargo de la producción alguna farmacéutica extranjera.

En Perú trabaja Mirxo Zimic, veterinario de la Universidad Cayetano Heredia de Lima, que ha desarrollado vacunas para utilizar en pollos y cerdos. Ha contactado con una compañía farmacéutica nacional, FARVET, para proponerles fabricar una vacuna para humanos frente al SARS-CoV-2. El encontrar una vacuna, incluso aunque no funcione, representaría mucho más que una salida para la pandemia. Sería una oportunidad de concienciar a los gobiernos de la necesidad de valorar la ciencia: “no siempre seremos capaces de comprar o de importar soluciones. Sueño con que Perú, al igual que muchos otros países latinoamericanos, comencemos a producir nuestras propias vacunas”.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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La gripe y el SARS-CoV-2, una tormenta perfecta

18/06/2020

Editorial de Science firmada por dos de los grandes expertos mundiales en gripe, Edward Belongia y Michael Hosterhölm, del Marshfield Clinic Research Institute y del Center for Infectious Disease Research and Policy, University of Minnesota, respectivamente, en la que se aborda lo que podría suponer una co-circulación de los virus gripales y los del SARS-CoV-2 en el Hemisferio Norte el próximo otoño. Por su interés, se traduce íntegramente.

Navegamos por aguas desconocidas en cuanto a la temporada 2020 para los virus respiratorios, ya que por primera vez en la historia, el Hemisferio Norte se va a enfrentar a la perspectiva de enfermedad por SARS-CoV-2 junto a la epidemia de gripe estacional. Ambas causan enfermedad grave en población vulnerable seleccionada y la pregunta sería: ¿cómo nos podemos preparar para esa convergencia?

Es incierto el momento y la gravedad de la onda COVID-19 en el próximo otoño-invierno, pero las experiencias de las pandemias gripales de 1918 y 1957 apunta a la posibilidad de un resurgimiento. Además, no se sabe casi nada sobre la interacción de los virus gripales con el síndrome respiratorio agudo grave del SARS-CoV-2. ¿La coinfección incrementa el riesgo de enfermedad grave o de amplificar la excreción vírica? Hasta la fecha, se han reportado pocas coinfecciones en China en las fases precoces de la pandemia. Por otra parte, la temporada gripal en el Hemisferio Sur está apenas comenzando, pero podría proporcionar algunas pistas acerca de lo que se puede esperar en el hemisferio opuesto para finales de 2020.

Gran parte de la población permanece susceptible al SARS-CoV-2, por lo que se teme que el estrés hospitalario sea muy importante si coincide en el tiempo el pico de circulación de ambos patógenos. Si apareciera un repunte del SARS-CoV-2 para otoño, las estrategias de mitigación que se pondrían en marcha también reducirían la circulación de otros virus respiratorios, incluidos el gripal y el respiratorio sincitial. Aunque hay importantes diferencias en la epidemiología de la COVID-19 y la de la gripe, los síntomas de ambas se solapan. Por ello, es de capital importancia disponer de las pruebas moleculares de diagnóstico frente al SARS-CoV-2 y frente a la gripe para poder realizarlas en todos los pacientes con enfermedad respiratoria aguda y, muy especialmente, en los periodos de co-circulación.

Todavía no se dispone de una vacuna frente al SARS-CoV-2, pero sí tenemos vacunas seguras y moderadamente efectivas frente a la gripe. Su utilización es ahora más importante que nunca, por lo que se alienta a los sanitarios y a los líderes comunitarios a promover la vacunación antigripal. Aunque varía según el tipo de virus y la temporada, la vacuna ofrece una protección similar frente a las hospitalizaciones por gripe confirmada y frente a la enfermedad gripal ambulatoria. Es crítico el desmontar las teorías que circulan en las redes sociales acerca de que la vacuna antigripal aumenta el riesgo de contraer COVID-19 mediante información basada en la evidencia que, adicionalmente, clarifique la importancia de la vacunación antigripal durante la pandemia.

La perspectiva de una segunda oleada precisa de la oportuna planificación que asegure que las vacunas antigripales comenzarán a distribuirse para principios de otoño y para que se habiliten estrategias alternativas a los tradicionales puestos de vacunación. El objetivo no sería otro que el de mantener la suficiente distancia física que minimice el riesgo de la transmisión del virus pandémico. Este aspecto es especialmente importante para aquellos de algo riesgo de padecer complicaciones por el padecimiento de ambas patologías. Incluso se podría valorar el uso de vacunas antigripales de alta carga antigénica o vacunas recombinantes por su mayor protección frente a las convencionales. Respecto a la duda de cuándo vacunar de gripe a los convalecientes de COVID-19, y aunque no se dispone de estudios ad hoc, sería prudente retrasar la vacunación hasta la resolución de la fase aguda de la enfermedad.

A la vista de las más de 400.000 muertes en el mundo – más de 109.000 en los Estados Unidos- notificadas hasta el seis de junio y a los 12.000-61.000 fallecimientos anuales por temporada gripal en ese mismo país, surge otra pregunta: ¿habrá una tormenta perfecta de COVID-19 y de gripe durante la temporada 2020-2021? No lo sabemos, pero debemos estar preparados para los próximos meses.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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¿Persiste el misterio de la inmunidad postpadecimiento COVID-19? Los correlatos séricos de protección

17/06/2020

Recomendable artículo aparecido en STAT acerca de la respuesta inmune generada tras la infección por SARS-CoV-2, que para la mayoría de los científicos, sigue rodeada de incertidumbres.

Los expertos auguran que la infección inicial por coronavirus generará cierto nivel de inmunidad durante un tiempo indeterminado, pero no conocen que “popurrí” (poutpurri) de anticuerpos, células u otros marcadores séricos se generarán y si implicarán disponer de protección clínica. Es crucial conocer el correlato de protección tanto para el individuo -si está protegido frente a la reinfección- como para los investigadores, a los que les servirá para comprender si las vacunas candidatas funcionan y poder así acelerar su desarrollo. Este aparentemente sencillo dato es mucho más complicado de conocer de lo que se pueda pensar.

Los correlatos son señal de que una persona está protegida y pueden incluir la presencia y en qué nivel, de ciertos tipos de anticuerpos, células inmunes o proteínas que actúan como mensajeros en el sistema inmune. No obstante, para el desarrollo de las potenciales vacunas no es necesario comprender esos correlatos al 100%. Se puede diseñar empíricamente una vacuna y probarla en humanos, tal como se hacía décadas atrás, pero actualmente la investigación y la determinación de esos correlatos de protección corren paralelamente. En concreto, y para los coronavirus, los investigadores disponen de ventaja por el mero hecho de saber de antemano la respuesta humoral que van a inducir de acuerdo con el tipo de diseño de vacuna que han seleccionado. Según el asesor del presidente Trump, Anthony Fauci, una vez que un ensayo haya confirmado que una vacuna es eficaz, otras vacunas elaboradas con el mismo diseño pueden acelerar su desarrollo, pero los expertos recalcan que, aun así, es esencial someter a las vacunas a ensayos clínicos con gran número de participantes y no aprobarlas exclusivamente en base a similares correlatos de protección. Esos ensayos son los que permiten demostrar si una vacuna reduce el riesgo de infección o evita la gravedad del padecimiento.

Para estudiar los correlatos, los científicos se encuentran revisando los sueros de los convalecientes de COVID-19 para mapear qué componentes del sistema inmune se han activado tras el contacto con el virus. En el momento actual se conoce el tipo de anticuerpos generados frente a la glicoproteína S y también se sabe que casi todos los pacientes, incluso los que padecieron una enfermedad leve, los produjeron. Se trata por lo tanto de signos positivos, ya que los anticuerpos neutralizantes, en suficiente cantidad, se espera que ofrezcan cierto grado de protección. Por otra parte, según un estudio prínceps de los Centers for Infectious Diseases and Vaccine Research de La Joya Institute for Immunology publicado en la prestigiosa revista Cell, la respuesta celular también está involucrada en el reconocimiento y eliminación del virus. En este artículo se comprobó que el 100% y el 70% de los convalecientes tienen células T CD4+ y CD8+ en el suero, que no solamente iban dirigidas frente a la proteína S, sino también frente a las proteínas M y P.

Los investigadores tendrían que hacer un seguimiento de los que padecieron la enfermedad e indagar lo que ocurriría si vuelven a contactar con el virus, para confirmar si están protegidos y durante cuánto tiempo. Esta búsqueda se podría centrar en los sanitarios por su mayor riesgo de exposición, pero sin exponerlos intencionadamente. Con los animales sí se podría llevar a cabo un challenge en vacunados o en aquellos que padecieron la enfermedad, y de hecho, ya se han publicado resultados de protección en monos y, como era previsible, los estudios demostraron que a mayor título de anticuerpos neutralizantes -tras el padecimiento o tras la vacunación- más protegidos estaban tras el challenge intranasal. Si estos hallazgos se pudieran extender al humano, ya se podría comenzar a hablar de un predictor de éxito, o lo que es lo mismo, si los investigadores comprueban el nivel de anticuerpos neutralizantes tras administrar una vacuna, ya podrían priorizar en aquellas cuyas respuestas inmunes fueran más prometedoras. La controversia surgiría cuando se plantee el challenge en voluntarios vacunados, pero, consideraciones éticas al margen, es cierto que uno de los beneficios que proporcionaría sería establecer un correlato de protección.

Para estos correlatos, además de investigar los anticuerpos neutralizantes, también podrían centrarse las investigaciones en otros marcadores del tipo de células B y T, citoquinas e incluso de anticuerpos de unión. Un reto añadido es el de la diferente respuesta del humano a la infección. Algunos trabajos apuntan a un bajo nivel de anticuerpos en los convalecientes, pero dada la complejidad del sistema inmune, no necesariamente un título bajo implica ausencia de protección frente a la reinfección. En definitiva, todo lo expuesto no hace sino hacer más compleja la definición exacta de lo que serían los parámetros de la inmunidad protectora.

Un dato muy importante, apuntado por la Dra. Anna Durbin de la Johns Hopkins University es saber si las células inmunes y los anticuerpos presentes en sangre son capaces de proteger a las células del aparato respiratorio superior de la infección por el coronavirus. Podrían evitar la enfermedad grave pero no necesariamente serían capaces de evitar al completo que el virus reinfecte las células de la nariz y garganta. Es por esa dificultad de impedir la infección respiratoria de vías altas por lo que los científicos anticipan que las potenciales vacunas puede que no proporcionen protección completa -inmunidad esterilizante-, pero si reducirán el riesgo de padecer un cuadro clínico crítico. La misma doctora dice no estar convencida de que vayamos a disponer de un único y absoluto correlato de protección.

Al igual que ocurre con los cuatro coronavirus humanos estacionales, es previsible que la inmunidad al SARS-CoV-2, por padecimiento o por vacunación, se vaya desvaneciendo en unos pocos años. Si la infección por este virus se comporta de manera similar, la población se irá volviendo susceptible al virus. Pero si llegamos a conocer los distintos correlatos de protección, sería posible disponer de pistas sobre la duración de la inmunidad y, por tanto, cuándo vuelve a ser vulnerable y también, si precisarán otra dosis de vacuna.

El inmunólogo de la Universidad de Utah, Scott Hale, además de estar de acuerdo en la búsqueda de las respuestas inmunes protectoras, opina que tenemos que estar seguros de que existe alguna forma de inmunidad a largo plazo para conocer el desenlace en el caso de una reexposición al patógeno en uno, cinco o diez años.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

¿Podrá empeorar el SARS-CoV-2 la situación actual del sarampión?

16/06/2020

A propósito de la suspensión de las actividades de vacunación frente al sarampión en más de veinte países como consecuencia de la pandemia por SARS-CoV-2, se publica en la revista Nature un preocupante Special Report.

El sarampión ha causado en la República Democrática del Congo desde octubre de 2018 348.000 casos y la muerte de más de 6.500 niños, lo que los expertos de la OMS han calificado como la mayor epidemia de esa enfermedad jamás documentada en un único país desde que en 1963 apareciera una vacuna. Estas cifras solo reflejan las de las personas que acuden a los centros sanitarios y las acaecidas inmediatamente después del padecimiento, no las que ocurren en los cinco años siguientes.

En el resto del mundo, en 2018, también se produjo un gran repunte de casos con unas estimaciones de diez millones de contagiados y 140.000 fallecimientos, lo que supuso un incremento del 58% desde 2016. Las causas de este resurgimiento son diferentes según la renta del país: en los ricos, el origen reside en las reticencias a la vacunación, mientras que en los pobres es la precariedad e infrafinanciación de los sistemas de salud. La situación puede empeorar, ya que desde el 14 de abril 24 países han interrumpido las campañas masivas de vacunación antisarampionosa.

Un asesino ignorado

El sarampión es un “gran asesino”, especialmente cuando se combina con la malnutrición y con el déficit de vitamina A. En países de bajo producto interior bruto tiene una letalidad del 3%-6% que en ocasiones puede llegar hasta el 30%. Además, tras el padecimiento puede causar una “amnesia inmune” que hace a los convalecientes más vulnerables a otras infecciones. Su número reproductivo básico de 12-18 lo hace ser la enfermedad vírica más transmisible – el Ro del virus Ébola es de 1.5-2.5 y el del SARS-CoV-2 de 2-3. La mejor manera de evitarlo es recibiendo un par de dosis de vacuna, pero en los países pobres se consideran muy afortunados los que pueden recibir una sola dosis. En la República Democrática del Congo solo el 57% de los niños habían recibido una dosis de vacuna en 2018.

Como mencionábamos, las causas de los brotes son variadas y en ocasiones son distintas según el país. En Ucrania, las coberturas comenzaron a descender desde que en 2008 un niño murió tras recibir la vacuna de sarampión, a pesar de demostrarse la ausencia de una relación causal. Las coberturas cayeron de un 95% a un 31% en 2016 y las consecuencias se observaron un año más tarde: 115.000 casos en 2017. En Madagascar el origen fue el desabastecimiento de vacuna en 2018 que se saldó con 240.000 casos y 1.000 fallecimientos.

En la República Democrática del Congo las causas fueron múltiples: la alta tasa de nacimientos -más de 3.5 millones anuales- , dificultades logísticas -la vacuna tiene que transportarse desde la capital a remotos poblados-, sangrientas guerras fratricidas en algunas zonas del país, mantenimiento de la cadena de frío en una nación tropical, entrenamiento de los sanitarios para reconstituir y administrar la vacuna, horario de apertura de los puestos de vacunación y abono del salario de los sanitarios en un país marcado por la corrupción. A esas dificultades se uniría la lucha frente a otras enfermedades que asolan el país, Ebola, cólera y fiebre amarilla y su precaria situación económica. El coste de una dosis de vacuna está alrededor de 1.80 dólares americanos y los fondos de los donantes internacionales no siempre llegan en cantidad y en tiempo.

La esperanza de la erradicación

El sarampión, al contrario que la fiebre amarilla o la causada por el virus Ébola es una enfermedad erradicable al no tener hospedador animal y disponer de una vacuna barata, segura y efectiva. Un gran inconveniente de la vacuna es la termoestabilidad, pero a ese respecto podría haber novedades en un futuro no muy lejano. Dos equipos, de los Centers for Disease Control norteamericanos y de la compañía australiana Vaxxas, están ensayando un novedoso sistema de administración de la vacuna mediante parches cutáneos compuestos de cientos de microagujas que portan una pequeña cantidad de virus vivos liofilizados en frío. El dispositivo aguanta bien el calor, ocupa poco espacio y no precisa reconstitución, pero, desgraciadamente, el proyecto ha languidecido por falta de fondos.

Algo que podría contribuir a cambiar el panorama sería fijar una fecha de erradicación del sarampión por parte del Scientific Advisory Group of Experts (SAGE) de la OMS. Ello implicaría la puesta en marcha de actividades para aumentar las tasas de cobertura con dos dosis de vacuna hasta niveles no observados con anterioridad. La República Democrática del Congo es uno de los veinte países que todavía no incluye esa dosis booster en sus campañas de vacunación.

La crisis del coronavirus

La actual pandemia ha asestado otro duro golpe a los esfuerzos de control del sarampión. El pasado mes de marzo el SAGE recomendó a todos los países suspender todas las actividades preventivas de vacunaciones masivas, incluidas las de sarampión. Desde ese momento han sido 37 los que ya las han suspendido, lo que significa que 117 millones de niños se han quedado sin recibir vacunas, aunque la República Democrática del Congo todavía mantiene la respuesta al brote de sarampión con el objetivo de evitar una “peligrosa brecha inmunitaria”.

La epidemióloga responsable para la región africana de la OMS comentó: la epidemia de sarampión amainará, pero será una victoria temporal ya que el virus repuntará.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Acotando las expectativas de una futura vacuna frente al SARS-CoV-2

15/06/2020

Recomendable reflexión aparecida en Clinical Infectious Diseases, firmada por S. Gravenstein y por D. Canaday, en el que se plantean el tipo de protección que, realísticamente, podemos esperar alcanzar con las vacunas frente al SARS-CoV-2 y cuándo.

Por la similitud con otras infecciones respiratorias se pueden extraer algunas expectativas. La gripe estacional también causa infecciones en esa localización y, además, se trata de un virus ARN. La vacuna antigripal inactivada estacional proporciona una protección modesta con una efectividad entre el 10% y el 60% incluso en aquellas temporadas en las que hay concordancia vacuna-virus circulante. La vacuna antineumocócica tiene una eficacia frente a la neumonía neumocócica entre el 45% y el 65%, y las vacunas en desarrollo frente al virus respiratorio sincitial tienen que demostrar, por ahora, que su protección es algo más que modesta.

Por tanto, deberíamos esperar, en el mejor de los casos, en una eficacia protectora de la potencial vacuna frente al virus pandémico comprendida entre el 60% y el 70%, que sería inferior en aquellas personas con una respuesta vacunal disminuida que, por cierto, son las de mayor riesgo. Un dato importante que no se tiene en cuenta es que la población mundial parte de un estado inmune naïve frente al SARS- CoV-2, lo que quiere decir que las potenciales vacunas van a operar en un medio sin ninguna inmunidad previa y por tanto, con respuestas no sujetas a ningún tipo de primovacunación. Además, esta situación podría complicarse en el caso de las personas añosas en las que están sustancialmente disminuidas las células B y T naïve.

Tanto de las vacunas antigripales como de las antineumocócicas esperamos un beneficio clínico sustancial, pero en el contexto de la COVID-19, ¿qué podemos esperar de una vacuna que en los mayores y en los de riesgo va a tener un porcentaje de fallos del 40% o más?, ¿ayudará al menos a mitigar la enfermedad y a evitar la hospitalización, la ventilación mecánica o incluso la transmisión en los infectados? Si se utiliza la vacuna antigripal como modelo, los que desarrollan la enfermedad a pesar de la vacunación tienen una morbilidad reducida y, en ese sentido, lo que se sabe es que los anticuerpos ayudan a evitar la infección, pero la inmunidad mediada por células es esencial para la recuperación. Los datos proporcionados por múltiples estudios sugieren que la movilización de la inmunidad celular, especialmente la que incluye las células CD4+T y CD8+T, es la que reduce la gravedad de la gripe en los mayores que aun estando vacunados se infectan. De ahí, que una vacuna óptima protegería tanto de la infección como de la gravedad en el caso de que los anticuerpos no la hubieran evitado.

Aplicado lo anterior a la plataforma vacunal del Oxford Vaccine Group y a la de Moderna, Inc., se puede pensar que la primera puede inducir respuestas CD4+T y CD8+T y que ha demostrado respuestas humorales en la fase 1 en un ensayo con vacuna frente a M. tuberculosis, mientras que la segunda ha generado respuestas de anticuerpos en fase I en humanos. No obstante, en un ensayo clínico fase I de esta última vacuna frente a dos virus gripales con una vacuna que utilizó una plataforma similar, se constató respuesta humoral pero no de células T.

Podemos, por consiguiente, esperar que todas las vacunas en desarrollo frente al SARS-CoV-2 tendrán una incompleta efectividad, y que se necesitará establecer si en aquellos vacunados en los que es inefectivo el reclutamiento de la inmunidad celular no es muy marcada la mitigación de la enfermedad.

Por las propias consecuencias de la pandemia, la vertiginosa velocidad en el desarrollo de una vacuna ha provocado que se haya obviado un trabajo inmunológico previo que es fundamental y necesario para una comprensión total del componente crítico de la inmunidad. Ya que iniciamos la singladura en pos de una vacuna sin una significativa inmunidad basal, será un proceso repetitivo la búsqueda de la generación de una robusta respuesta humoral y celular, y a ese respecto, una vacuna atenuada frente a patógenos que se adquieren por la vía respiratoria sería, por similitud a la triple vírica y  a la varicela, la más efectiva. Lógicamente, ninguna de las vacunas prototipo emplea esa plataforma por el simple hecho de no conocer al virus lo suficientemente bien como para ir hacia adelante con el proyecto.

Lo ideal sería trabajar en paralelo, probando vacunas candidatas a la par que se avance en un sólido conocimiento de la ciencia básica para poder optimizar nuestra respuesta a un problema global, mientras que construimos la infraestructura que nos sirva para la próxima crisis pandémica.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

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