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Resultados de la Fase I de la vacuna mARN de Moderna INC.

16/07/2020

En la revista The New England Journal of Medicine y liderado por la Dra. Lisa Jackson, se han publicado los resultados de fase I de búsqueda de dosis, seguridad e inmunogenicidad de una vacuna de ARN mensajero (mRNA-1273) que codifica la glicoproteína S-2P, estabilizada en su conformación de prefusión, de la superficie del virus SARS-CoV-2 vehiculizada en nanopartículas lipídicas.

La vacuna se administró en régimen de dos dosis, 0 y 29 días, con dosis que comenzaron en 25 microgramos y siguieron con 100 y 250 microgramos, dado que no llegaron a aplicarse las “halting rules”. Los resultados que presentan son los correspondientes al día 57 desde la recepción de la primera dosis. Se midieron por ELISA anticuerpos de unión (binding) frente a S-2P y frente al receptor binding domain (RBD) de la subunidad S1 de la glicoproteína de superficie. La actividad neutralizante plasmática se midió mediante técnica de lentivirus PsVNA y mediante PRNT utilizando virus SARS-CoV-2 vivos. Se compararon las respuestas inmunes con las inducidas por el virus salvaje en suero de personas convalecientes. Los autores midieron también las respuestas celulares en los que recibieron las dosis de 25 y de 100 microgramos.

Participaron en esta fase I un total de 45 voluntarios con una edad media de 33 años, siendo blancos el 89%. Los efectos adversos sistémicos fueron más comunes tras la segunda dosis, apareciendo en el 54%, 100% y 100% de los que recibieron las dosis de 25, 100 y 250 microgramos, respectivamente. El 21% reportaron uno o más efectos graves. Se constató fiebre tras la segunda dosis en el 40% y 57% de los de las dosis de 100 y 250 microgramos, respectivamente. En más de la mitad de los participantes y entre ambas dosis, más del 50% tuvieron fatiga, escalofríos, cefalea, mialgia o dolor local.

En todos los voluntarios se generaron anticuerpos de unión (binding) y frente a RBD para el día 15 tras la primera dosis. Los GMT ELISA frente a S-2P excedieron a los títulos observados en el suero de convalecientes. En cuanto a los anticuerpos neutralizantes, se detectaron respuestas en PsVNA en menos de la mitad de los participantes tras la primera dosis, aunque, tras la segunda, tuvieron respuesta todos los voluntarios. Estas respuestas fueron similares a los valores de la mitad superior de los de la distribución en los sueros de los convalecientes. Por otra parte, en el día 43 todos los individuos tenían capacidad neutralizante capaz de reducir la infectividad del virus salvaje en un 80% o más (PRNT80). La magnitud de estas respuestas, también, fue igual o superior, a las del suero de personas convalecientes.

Las dosis de 25 y 100 microgramos desencadenaron respuestas celulares CD4+ con expresión de citoquinas del tipo Th1 y con mínima expresión de citoquinas Th2.

En la interesante discusión posterior se valoran los datos de seguridad, que son similares a los encontrados para dos vacunas mARN para virus gripales aviares (A/H10N8 y A/H7N9) y a la otra vacuna de mARN de Pfizer-BioNTech que ha publicado resultados preprint. Los datos de actividad neutralizante, por otra parte, avalan el esquema de vacunación de dos dosis. A este respecto, está previsto el seguimiento periódico durante un año para caracterizar las respuestas inmunes humorales y celulares.

Finalizan el artículo con que los hallazgos apoyan proseguir los ensayos con la vacuna mRNA-1273. De las tres dosis analizadas, la de 100 microgramos indujo respuestas neutralizantes robustas con una polarización Th1, lo que unido a un perfil de seguridad más favorable, hace que se decanten por las dosis de 50 y 100 microgramos para utilizarlas en la fase II, ya en marcha, que cuenta con 600 adultos sanos. Anticipan que evaluarán la dosis de 100 microgramos para la fase III, que comenzará este verano.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

Inmunidad preexistente al SARS-CoV-2: Lo que se conoce y lo que se desconoce

15/07/2020

A medida que se van caracterizando las respuestas de células T en la infección por SARS-CoV-2, recientemente se ha reportado un hallazgo sorprendente a este respecto: los linfocitos de entre el 20% y el 50% de donantes de sangre no expuestos previamente al virus manifiestan una reactividad significativa a un pool de péptidos antigénicos del virus. Los autores de la revisión, investigadores del Center for Infectious Diseases de La Jolla Institute y de la University of California en San Diego llevan a cabo en Nature Reviews Immunology una revisión de los trabajos publicados sobre esa temática.

Un estudio de Grifoni comprobó reactividad en el 50% de muestras de sangre de donantes americanos obtenidas entre 2015 y 2018, mucho antes de que apareciera el SARS-CoV-2. Se detectó reactividad de células T frente a la espícula S en mayor medida que frente a otros epítopes del virus, asociándose esa reactividad mayoritariamente a los T-CD4+, con una contribución menor de los T-CD8+. De modo similar, otro estudio holandés demostró reactividad de células T-CD4+ y T-CD8+ frente a la espícula en uno de cada diez no expuestos y en dos de cada diez frente a antígenos distintos a S.

Un tercer estudio llevado a cabo en Alemania reportó respuestas T positivas frente a la espícula en el 34% de los donantes seronegativos al SARS-CoV-2. El penúltimo estudio proviene de Singapur y también constató respuestas T a las proteínas de la nucleocápside nsp7 o nsp13 en el 50% de sujetos sin historia de contacto con el virus, sin historia de padecimiento de COVID-19 o sin historia de contacto con pacientes con infección o enfermedad. Un último estudio realizado en Inglaterra, también demostró reactividad en no expuestos. En definitiva, cinco estudios de diversas localizaciones geográficas han reportado evidencias de células T preexistentes que reconocen al SARS-CoV-2 en una fracción significativa de la población.

Estos primeros resultados apuntan a la existencia de una reactividad cruzada, pero se desconoce la fuente de esas células T o si, en su caso, son de memoria. Se especula que pueden haberse originado de células T de memoria derivadas de la exposición a los coronavirus de los catarros comunes (HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 o HCoV-229E) que circulan con profusión en humanos y son responsables de síntomas respiratorios leves- más del 90% de la población es seropositiva frente al menos tres coronavirus comunes-.

Se preguntan los autores cuáles pueden ser las implicaciones de esos hallazgos, ya que podrían influir en la gravedad de la infección, de manera que los que tienen un alto nivel de células preexistentes de memoria T-CD4+ pudieran generar una respuesta inmune más rápida e intensa en caso de exposición al SARS-CoV-2. Ello limitaría la intensidad del cuadro clínico -las células foliculares de memoria T-CD4+ helper podrían facilitar una respuesta de anticuerpos neutralizantes y los CD4+ y CD8+ de memoria facilitarían la inmunidad antivírica directa en pulmón y nasofaringe inmediatamente después de la exposición-.

Si esta inmunidad preexistente tuviera relación con los coronavirus estacionales, sería importante conocer mejor los patrones de la exposición a los mismos en espacio y tiempo. Asimismo, el tener un patrón cíclico que puede diferir según zonas geográficas podría correlacionarse con la carga de enfermedad grave por SARS-CoV-2. Más aún, hipótesis altamente especulativas relacionadas con la existencia de células T de memoria podrían explicar los cuadros menos graves en la infancia. En cualquier caso, no está plenamente dilucidada la distribución de esas infecciones por edades y el tipo de inmunidad que causan, por lo que se debe tener precaución para evitar generalizaciones o conclusiones en ausencia de datos.

Por otra parte, esa inmunidad preexistente podría influir en los resultados de la vacunación específica, generando respuestas inmunes más rápidas e intensas, especialmente en lo concerniente a los anticuerpos neutralizantes, dependientes de las células T helper. Pero, adicionalmente, podrían suponer un factor de confusión, especialmente en la fase I de ensayos clínicos -si los voluntarios con inmunidad preexistente se distribuyeran desigualmente entre los grupos podrían producirse conclusiones erróneas-. Hasta ahora se ha asumido que esa reactividad siempre sería beneficiosa o irrelevante, pero cabe la posibilidad de que sea nociva por mecanismos del tipo del “pecado original antigénico” o de la inmunopatología (antibody dependent enhancement).
Los autores concluyen el artículo con la constatación de que existe cierto grado de reactividad inmune preexistente en la población y, se postula, aunque no demostrado, que podría ser debida a infecciones previas por coronavirus estacionales causantes de los catarros comunes. Esa reactividad podría tener implicaciones para la gravedad del COVID-19, para la inmunidad comunitaria y para el desarrollo de vacunas.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

Status de las vacunas del Proyecto Warp Speed

14/07/2020

Artículo “viewpoint” publicado en la revista JAMA en el que pediatras del Children´s Hospital of Philadelphia (CHOP), encabezados por el Dr. Paul Offit, revisan la situación en la que se encuentran las vacunas seleccionadas por la Administración Trump para formar parte del proyecto Warp Speed.

 Dentro de los grandes cambios que ha experimentado el mundo con motivo de la pandemia por SARS-CoV-2, se encuentra el del desarrollo de las vacunas frente a aquél, de manera que el tiempo habitual de 15 a 20 años que transcurre entre las fases preclínicas a la comercialización, probablemente se reduzca a 12-18 meses. Aunque la cuarentena, el aislamiento y la distancia social han contribuido, en mayor o menor medida, a aplanar la curva, los países todavía se enfrentan a multitud de retos para “reabrir la sociedad”. Está claro, por tanto, que la única manera de proporcionar una inmunidad comunitaria efectiva es disponiendo de una vacuna segura y efectiva.

En este contexto, el US Department of Health and Human Services, lanzó la operación “velocidad de la luz” (warp speed), partenariado entre el gobierno y la industria, con la meta de disponer de 300 millones de dosis de vacuna para enero 2021. Inicialmente fueron 125 las vacunas candidatas, reduciéndose a 14 en el mes de mayo de 2020, y a 5 en junio de este mismo año.

Vacunas basadas en mARN

Las vacunas basadas en esta plataforma ofrecen una metodología nueva en el campo de la Vacunología, ya que nunca antes había sido empleada en la prevención de enfermedades infecciosas. Las respuestas inmunes obtenidas a través de esta tecnología han mostrado ser robustas sin introducir virus atenuados o inactivados. No obstante, el mARN se degrada muy rápidamente al ser muy susceptible a las ribonucleasas extracelulares, siendo por ello, imprescindible incluirlo en un complejo sistema lipídico, que tampoco ha sido probado con anterioridad.

De las cinco vacunas candidatas del Proyecto Warp Speed, dos se basan en la metodología mARN. Una de ellas es la de la firma Moderna, Inc., que ha desarrollado la vacuna mRNA-1273: consta de una nanopartícula lipídica que encapsula al mARN que a su vez codifica la proteína estabilizada de prefusión S. El desarrollo está apoyado por 483 millones de dólares aportados por el Departamento de Salud, mediante el BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority).

La otra vacuna es la desarrollada por la compañía Pfizer junto a BioNTech, que también encapsula el mARN, que a su vez codifica la proteína S en un complejo lipídico. Este proyecto carece de apoyo económico por parte del gobierno de los Estados Unidos.

Vacuna de vector vírico replicante (estomatitis vesicular)

En esta plataforma, el vector es el virus de la estomatitis vesicular al que por tecnología recombinante se añade el gen que codifica la proteína S. Al replicarse induce una respuesta inmune más potente que la producida por las inactivadas o las de subunidades. La replicación del virus no tiene ningún efecto lesivo para el huésped. La compañía que utiliza esta plataforma es Merck Sharp& Dohme y la tecnología empleada es similar a la utilizada en su vacuna atenuada frente al virus Ebola Zaire. Tiene como partner a la International AIDS Initiative y está económicamente apoyada por BARDA con 38 millones de dólares.

Vacunas de adenovirus no replicantes

Al contrario de la metodología anterior, estas vacunas candidatas utilizan bien adenovirus de simios o el adenovirus humano 26. Ambos incluyen el gen que codifica la proteína S. Ninguna de las vacunas comercializadas hasta ahora en los calendarios sistemáticos utiliza esta estrategia. Una de las compañías que utiliza esta plataforma es Johnson & Johnson, cuya vacuna Ad26.CoV.2 se encuentra en fase II/IIa de ensayos clínicos y cuenta con el apoyo de BARDA por valor de 456 millones de dólares. La otra firma es AstraZeneca con su vacuna prototipo del Jenner Institute de la Universidad de Oxford, ChAd0x1 nCoV-19, que también se encuentra en la fase II y al igual que la anterior, cuenta con el respaldo económico de BARDA por valor de 1.200 millones de dólares.

La rápida identificación de la diana inmunógena del nuevo coronavirus junto al desarrollo de las plataformas experimentales de vacunas y la naturaleza trágica de la pandemia en curso, han creado un fértil sustrato para la innovación, impensable hace un año. Aunque se desconoce si tendrán éxito la/s futura/s vacuna/s, los cambios en el campo de la Vacunología, exigidos por las actuales circunstancias, han venido para quedarse.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Buscando el equilibrio entre la experiencia y el rigor científico en el desarrollo de una vacuna frente al SARS-CoV-2

13/07/2020

Artículo encuadrado en la sección Perspectives de la revista The Journal of Infectious Diseases firmado por profesores de la Vanderbilt University School of Medicine en el que se plantean cómo buscar el equilibrio entre la experiencia y el rigor científico a la hora de desarrollar una vacuna efectiva y segura frente al SARS-CoV-2.

Para la mayoría de las personas, la única manera que existe a largo plazo para controlar el SARS-CoV-2 es llegar a ser inmune al virus para que se desarrolle inmunidad comunitaria. Una de las vías de conseguirla, pasaría porque gran parte de la población padeciera la enfermedad, opción que se saldaría con un gran coste en vidas humanas. Otra manera, bastante mejor y más razonable, pasaría por desarrollar y desplegar una vacuna segura y efectiva que generara amplia inmunidad poblacional, con la que se conseguiría proteger a las personas y de ese modo, controlar la pandemia.

En relación a este último punto, la pandemia ha desencadenado una explosión de potenciales vacunas candidatas, acompañada de llamamientos de varios estamentos para que se desarrollen y administren con rapidez. Ello ha generado importantes discusiones acerca de los riesgos asociados de poner en circulación productos no suficientemente ensayados. Pero, afortunadamente, el proceso de licencia de una vacuna está diseñado para asegurar su seguridad y eficacia, más aún cuando se administran a personas sanas. Asimismo, los ensayos clínicos para avalar esos parámetros están cuidadosamente diseñados y con todo el rigor científico posible.

Se desconoce, por ahora, si la infección por SARS-CoV-2 generará protección duradera y por qué mecanismo, y si las respuestas inmunes inducidas por las vacunas protegerán sin causar daño; a este respecto, los estudios preliminares han proporcionado resultados prometedores: hasta el 95% de las infecciones leves producen anticuerpos neutralizantes, y en los primates no humanos, se ha observado que éstos están protegidos frente a las reinfecciones. Ya en los supervivientes del SARS-CoV-1 y del MERS-CoV se observó que se desarrollaban anticuerpos neutralizantes con una duración de la inmunidad de uno a tres años, estos reportes por lo tanto, apuntan a que las vacunas potenciales frente al SARS-CoV-2 inducirán, de manera segura, una respuesta inmune protectora y parece muy probable que al menos una de las 108 vacunas en fase de desarrollo llegará a licenciarse.

Sin embargo, hay motivos para ser cautos debido a que las experiencias en animales no han sido del todo concluyentes. Algunas vacunas candidatas frente a otros coronavirus han exacerbado la enfermedad tras un challenge vírico posterior, y aunque los mecanismos patogénicos no están del todo claros, ya se dispone de ciertos patrones que podrían explicar ese fenómeno: fue más frecuente cuando se utilizaron vacunas con virus enteros SARS-CoV-1 y MERS-CoV inactivados, quizás porque las respuestas inmunes iban dirigidas frente a la nucleocápside o por alteraciones epitópicas. Afortunadamente, las vacunas inactivadas frente al SARS-CoV-2 han generado en monos respuestas de anticuerpos neutralizantes y protectoras frente al challenge vírico sin problemas de seguridad. No obstante, este problema no es exclusivo de las vacunas de virus enteros, ya que algunas vacunas frente al SARS-CoV-1 vehiculizadas por medio de vectores también han generado cuadros de Antibody Dependent Enhancement (ADE) mediante receptores Fc de la superficie celular. La probabilidad de aparición del ADE varía con la concentración de anticuerpos, lo que sugiere que sus efectos son de aparición tardía, lo que implica que la vigilancia de la seguridad debe mantenerse en un período prolongado de tiempo. El mecanismo inmune subyacente parece residir en el correcto balance entre las respuestas Th1 y Th2, que a su vez influyen en el repertorio de los isotipos de anticuerpos y en la subsiguiente interacción con los receptores Fc.

Traducido todo ello a las fases preclínicas de las vacunas frente al SARS-CoV-2 candidatas, queda de manifiesto que será muy importante valorar y considerar la propia vacuna, la cepa a utilizar en el challenge, el modelo animal escogido y el momento y la dosis de la vacunación, así como del challenge.

En cuanto a la coordinación internacional para la estandarización de los parámetros de inmunogenicidad, eficacia y seguridad, aspectos todos ellos de trascendental importancia, vienen determinados por los esfuerzos que a ese respecto están llevando a cabo la Organización Mundial de la Salud, la Coalition for Epidemic Preparednes y la Brighton Collaboration. Estas Instituciones también recomiendan la medición de los biomarcadores de la ADE, que pueden incluir la relación entre anticuerpos neutralizantes/no neutralizantes, isotipos y afinidad de los anticuerpos, niveles de citoquinas proinflamatorias y la polaridad de las respuestas de las células T.

Los autores concluyen que la “comunidad investigadora está haciendo avances sin precedentes para desarrollar con prontitud una vacuna, lo que es una meta loable, pero los científicos, los reguladores y los clínicos deben permanecer firmes frente a las presiones que intenten rebajar los estándares establecidos, científicos, éticos y regulatorios tendentes a acelerar la disponibilidad de una vacuna. Tenemos que perseguir la consecución de datos fiables y de alta calidad”.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

Criterios a considerar para la obligatoriedad de la vacunación frente al SARS-CoV-2

10/07/2020

Un interesante artículo publicado en la sección perspective de The New England Journal of Medicine con el sugerente título Ensuring Uptakes of Vaccines against SARS-CoV-2, con firmantes pertenecientes a la Stanford Law School y a Yale Institute for Global Health, aborda las maneras de asegurar buenas coberturas de vacunación frente al SARS-CoV-2 una vez se encuentre disponible alguna de las vacunas en desarrollo. Y es que a pesar de ser la medida científica más ansiosamente esperada para hacer frente a la pandemia, que exista una vacuna en el mercado representa realmente la mitad del reto que se pretende alcanzar, ya que la otra lo constituiría el alcanzar una cobertura de vacunación que garantizase la inmunidad comunitaria. A este respecto, preocupa el resultado obtenido en algunas encuestas realizadas recientemente: en una de ellas, llevada a cabo en los Estados Unidos, solo el 49% de los participantes expresó que estaría dispuesto a recibirla.

Una de las opciones que plantean los autores para garantizar coberturas óptimas pasaría por hacerla obligatoria. Esta medida ya se ha mostrado eficaz en la vacunación de los niños de los Estados Unidos y en otros países occidentales, pero cabe destacar que salvo la vacuna antigripal en algunas circunstancias, ninguna otra vacuna del adulto es actualmente obligatoria. Debido a que diseñar una estrategia de captación lleva su tiempo, los autores ofrecen un marco de actuaciones para aplicar desde ya mismo, basado en las actuaciones que ese país puso en práctica a propósito de la gripe porcina de 1976 (swine flu), de la pandemia gripal A/H1N1pdm09 y de la vacuna frente al papilomavirus humano. En relación a la obligatoriedad proponen seis criterios sustantivos que deben cumplirse antes de imponer la vacunación.

El primero vendría dado por la existencia de evidencias de que las medidas tradicionales de salud pública son incapaces de controlar adecuadamente la infección. El segundo, sería la indicación de vacunación de ciertos grupos de riesgo por parte del Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), una vez examinados los datos de seguridad y de eficacia. Por ahora, las indicaciones de vacunación, obligatoria en esos casos, podrían incluir a las personas añosas, a los sanitarios que trabajen en situaciones de alto riesgo o con pacientes de alto riesgo, a personas con algunas enfermedades de base, aquellos trabajadores con contacto estrecho y frecuente en el ámbito laboral, y a los que vivan en lugares de alta densidad poblacional (prisiones, residencias universitarias…). Disponer de cantidades suficientes de vacuna para los grupos seleccionados constituiría el tercer requisito. El cuarto criterio es que haya existido una comunicación transparente y basada en la más sólida evidencia en cuanto a la seguridad y eficacia de la vacuna. En relación a este punto, conviene no olvidar la controversia surgida tras el aval y posterior retirada de la recomendación de uso de la hidroxicloroquina por parte de algunas autoridades federales. El que la administración disponga de un sistema de compensación de efectos adversos graves, si es que existieran, debe ser un criterio inexcusable. A este criterio puede sumarse una distribución de vacuna que la haga llegar en primer lugar a los de más riesgo, gratuita y sin barreras logísticas, y la puesta en marcha de un sistema específico y en tiempo real de monitorización de la seguridad de la vacuna. El último criterio sería el de imponer la obligatoriedad solo después de que se haya mostrado inefectiva la vacunación voluntaria, durante un tiempo prudencial de unas semanas.

Un importante aspecto a tener en cuenta es que la obligatoriedad actual en los Estados Unidos solo concierne a la entrada de niños y niñas a escuelas y guarderías, no siendo válida esa estrategia al no suponer éstos, hasta ahora, un grupo diana de alta prioridad para la vacunación. Para los adultos de alto riesgo, y debido a la infecciosidad y peligrosidad del SARS-CoV2, estarían justificadas medidas relativamente sustantivas de penalización del tipo de suspensiones temporales de empleo y sueldo o de confinamiento obligatorio. No se consideraría adecuado recurrir a multas o a sanciones criminales. Ambas son una mala medida de salud pública por alimentar desconfianza sin mejorar las coberturas de vacunación. Concluyen el artículo con la necesidad de conseguir la confianza de la población y, para ello, las políticas de implantación de las campañas de vacunación se realizarían mediante procesos transparentes e inclusivos, trabajando conjuntamente con oficiales sanitarios locales, profesionales sanitarios, asociaciones hospitalarias y con asociaciones de pacientes.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

Prohibida la reproducción total o parcial de esta información sin citar su fuente

 

 

La protección de macacos Rhesus frente a la reinfección por SARS-CoV-2

9/07/2020

Debido a que no está claro si los pacientes convalecientes de COVID-19 tienen riesgo de reinfección, los autores, investigadores de hospitales de Pekín, publican en la revista Science un artículo en el que utilizaron siete primates (M0 a M6) no humanos, macacos Rhesus , de a los que seis (M1 a M6) se les sometió a un challenge intratraqueal de tejido infeccioso con SARS-CoV-2.

Tras la recuperación de la infección primaria, cuatro de ellos (M3 a M6) fueron sometidos a un rechallenge con la misma dosis 28 días después del primero. A los dos restantes (M1 y M2) no se les inoculó una segunda vez y sirvieron como grupo control del rechallenge. Un mono sano (M0) recibió un challenge inicial como modelo de control del segundo challenge.

Tras la infección inicial, se analizó el peso corporal, la temperatura rectal, muestras nasales, de garganta y anales, se midieron parámetros hematológicos, radiológicos, anatomopatológicos e inmunológicos del tipo de anticuerpos neutralizantes. Todas las exploraciones anteriores corroboraron que los siete monos se infectaron satisfactoriamente con SARS-CoV-2 de manera similar a lo observado en otros estudios. A las dos semanas tras la inoculación del virus, los monos comenzaron a ganar peso y a normalizarse todos los parámetros clínico-hematológicos, lo que quiere decir que a los catorce días de la infección inicial pasaron a la fase de recuperación.

A los monos que sufrieron una infección primaria y se recuperaron, se les reinoculó intratraquealmente una dosis similar a la de la infección. Curiosamente, solo experimentaron una subida transitoria de temperatura con cargas virales negativas en ano, vía respiratoria y nasofaringe. Las analíticas sanguíneas fueron normales, al igual que la radiología.

En resumen, los monos que desarrollaron enfermedad tras la infección primaria no parece que se reinfectaran en la convalecencia con la misma cepa vírica. Los anticuerpos neutralizantes generados por la inmunidad humoral y celular tras la infección primaria parece que los protegieron frente a la reinfección, al menos en el corto plazo. Esta protección al rechallenge también parece verse favorecida por la aparición de inmunidad mucosa respiratoria, intestinal y en los linfáticos locales.

Agrupados todos los datos, los autores sugieren que los macacos Rhesus que sufrieron una infección inicial con SARS-CoV-2 desarrollan una protección frente a una reinfección durante el periodo inicial de la recuperación. No obstante, es necesario dilucidar los mecanismos protectores frente al virus pandémico en relación, particularmente, de los anticuerpos neutralizantes o de otros parámetros inmunes. Este modelo de primate no humano proporciona valiosa información para la investigación sobre vacunas, terapias a base de suero de convalecientes y sobre el pronóstico de la COVID-19.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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La carrera en la disponibilidad de una vacuna frente al SARS-CoV-2. Estado de la cuestión

8/07/2020

En la publicación Chemistryworld se aborda el estado de desarrollo de las distintas vacunas prototipo frente al SARS-CoV-2, que se pueden agrupar en cuatro categorías: a) inactivadas, b) vacunas de ácidos nucleicos, c) vectores víricos, y d) vacunas de subunidades formadas por una glucoproteína y un adyuvante. En la elaboración de este artículo ha colaborado Florian Krammer de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai y Wolfgang Leitner del National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los Estados Unidos.

Las compañías farmacéuticas que utilizan ARN o ADN pueden avanzar más rápidamente al sintetizarse químicamente (las vacunas frente al MERS y Ebola utilizan estas plataformas víricas) y no precisar de cultivos o fermentación.

Actualmente, ninguna de las vacunas de los calendarios sistemáticos se basa en plataformas de mARN, por lo que es difícil saber cuál será su comportamiento en humanos. Además de Moderna Inc., BionTech-Pfizer e Imperial College, el ejército chino junto a Walvax Biotech y Curevac también utilizan vacunas con plataformas de mARN.

Inovio Pharmaceuticals emplea vacunas de ADN administradas mediante electroporación -proporciona pulsos eléctricos que crean poros temporales en las células próximas al lugar de la inyección- que facilita la entrada del ADN vírico al núcleo celular. Son vacunas con buen perfil de seguridad y no hay ninguna comercializada en humanos -sí en el área veterinaria-, básicamente por la escasa potencia inmune demostrada hasta ahora y por la dificultad de administración. Esta firma acaba de publicar resultados muy esperanzadores de la fase I de los ensayos clínicos de su vacuna INO-4800, con inducción de respuestas inmunes humorales neutralizantes y celulares. Hay otras once candidatas que utilizan esta tecnología, pero se encuentran en fases preclínicas.

Una de las preguntas en el ambiente científico es si funcionarán las vacunas inactivadas frente al SARS-CoV-2. Este “approach” es el que se utiliza actualmente para algunas vacunas de calendario -poliomielitis, rabia y hepatitis A-. Uno de los problemas con esta plataforma es la del manejo del virus previo a la inactivación química, ya que precisa de instalaciones de nivel 3 de bioseguridad. La compañía china Sinovac ya ha comunicado resultados de ensayos en macacos Rhesus que incluyen la inducción de anticuerpos neutralizantes.

Respecto a las vacunas de vectores no replicantes, la más avanzada es la del Oxford Vaccine Group que utiliza adenovirus atenuado de chimpancé como vehículo de la espícula S. Sus responsables han comunicado protección, pero tras un challenge con SARS-CoV-2 han aislado virus vacunal en fosas nasales -lo que parece indicar que protegen de la enfermedad pero sin evitar interrumpir la transmisión del virus, de la misma manera que se observa con la vacuna de la tosferina-. Hasta doce compañías trabajan con esta plataforma de vectores víricos.

Las vacunas atenuadas de SARS-CoV-2 podrían suponer una alternativa a las anteriores. Una alternativa a la tradicional de atenuación podría ser la de editar el patógeno utilizando la tecnología Crispr de manera que se generara respuesta inmune pero evitando la enfermedad. Una de las ventajas de las vacunas atenuadas podría ser la de poder administrarse por vía intranasal. Hasta ahora, no hay ninguna plataforma de estas características en ensayos clínicos, pero Codagenix, junto al Serum Institute of India, dispone de una vacuna en fases iniciales de desarrollo. Otra de las ventajas de esta tecnología vacunal es que es relativamente sencillo manipular el genoma del SARS-CoV-2 a pesar de tener uno de los más largos de todos los virus ARN; sin embargo, el principal inconveniente, y muy importante, es que sería una vacuna contraindicada en personas inmunodeprimidas por su capacidad de poder causar la enfermedad en éstas.

Los ensayos con vacunas de subunidades las encabeza Novavax en Australia, cuyos resultados se esperan para este mes, aunque una colaboración entre GSK, Clover Pharmaceuticals y Dynavax también tienen una candidata en ensayos clínicos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) contabiliza once firmas que trabajan con virus-like particles que mimetizan al coronavirus pero sin ser infecciosas. Artes Biotechnology y Medicago utilizan esta tecnología y prevén iniciar los ensayos clínicos para este próximo verano.

Una de las grandes incógnitas con todas las vacunas candidatas es la posibilidad de que en los vacunados se desencadene una reacción inmunopatológica Th2 tras una exposición natural al SARS-CoV-2. Aunque se plantea desde una perspectiva hipotética, para evitarlo es crucial que la química y los contornos de la espícula S estén perfectamente configurados. En caso contrario, los anticuerpos generados se unirán a la espícula pero no tendrán capacidad neutralizante, lo que podría estimular la replicación vírica o formar inmunocomplejos que provocarían mayor inflamación.

La Chief Scientist de la OMS, Soumya Swaminathan, comentó el pasado viernes que la vacuna de AstraZeneca es la que se encuentra en un estado más avanzado de desarrollo, lo que implicaría que puede haber resultados en breve. La vacuna de Moderna Inc. no va mucho más atrás dado que va a entrar en fase III a mitad de julio. Aún así, su impresión es que la de AstraZeneca tiene un alcance más global por su planificación de los ensayos clínicos.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Robustas respuestas celulares en convalecientes de COVID-19 asintomáticos o con infección leve

7/07/2020

Científicos del Karolinska University Hospital de Estocolmo han publicado un paper preprint en bioRxiv acerca de las respuestas de células T tras la infección leve o asintomática por SARS-CoV-2. A la vista de que con bastante probabilidad las células T específicas de memoria frente al virus jugarán un papel crítico en la protección a largo plazo, los autores hacen un “mapeo” de las respuestas funcionales y fenotípicas de las células T en una amplia cohorte de personas no expuestas -donantes de sangre en 2019 o durante la pandemia-, en miembros familiares expuestos sin diagnóstico de COVID-19 y en individuos con COVID-19 en fase aguda o convaleciente.

En las fases agudas de la infección, las células T específicas anti SARS-CoV-2, CD4+ y CD8+, mostraron un fenotipo de alta actividad citotóxica que se correlacionó con varios marcadores clínicos de gravedad de la enfermedad. Además, el número absoluto de esas células fue paradójicamente bajo. Por otra parte, esas células en la fase de convalecencia eran polifuncionales con fenotipo de memoria. Lo más importante fue que en miembros familiares sin anticuerpos circulantes detectables frente al virus, al igual que en personas con historia de infección leve o asintomática, se detectaron respuestas robustas de células T específicas meses después de la infección, lo que podría sugerir un no anticipado grado de protección comunitaria poblacional y que los estudios de seroprevalencia pueden subestimar el grado de inmunidad poblacional frente al SARS-CoV-2. Observaron, adicionalmente, como casi la mitad de los miembros familiares expuestos y aquéllos que donaron sangre durante la pandemia generaron respuestas T en ausencia de respuestas humorales.

Los autores encontraron que en la fase de convalecencia las células T adquirieron un fenotipo característico de una memoria diferenciadora precoz, tal como se ha reportado previamente en el contexto de otras infecciones víricas y tras la administración de algunas vacunas.

Un aspecto pendiente por dilucidar es si esas respuestas celulares en ausencia de respuesta humoral pueden proteger frente al SARS-CoV-2, aunque, en línea con esta hipótesis, constataron que ninguna de las personas convalecientes, incluidas las oligo o asintomáticas, experimentaron segundos episodios de COVID-19.

Como conclusión del trabajo, apuntan a que la génesis de potentes, funcionales y duraderas respuestas celulares en aquéllos con infección leve o asintomática, en ausencia de respuestas humorales, puede sugerir que se pueden evitar episodios graves recurrentes de COVID-19 tras la exposición natural o tras una infección.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Recomendaciones de la Food and Drug Administration norteamericana para el desarrollo y licencia de vacunas frente al SARS-CoV-2

6/07/2020

En junio pasado la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de Norteamérica publicó un documento guía para la industria farmacéutica acerca de las recomendaciones, no vinculantes, para el desarrollo y licencia de las vacunas frente a la COVID-19. En ella proporciona una revisión de consideraciones clave para satisfacer los requisitos regulatorios para una nueva droga en investigación. Estos se agrupan en varios apartados:

– Química, manufactura y controles.

– Datos no clínicos en animales para conocer la inmunogenicidad -humoral, celular y funcional-, la seguridad -potenciación de enfermedad respiratoria mediante challenge con virus salvaje, respuestas Th1 y Th2-, selección de dosis, vía de administración, toxicidad reproductiva.

– Ensayos clínicos. Dada su trascendencia, este apartado se desarrolla con más profundidad.

Aunque el estudio de la inmunogenicidad es un componente muy importante en la evaluación de la vacuna, en este momento la meta debe ser la de perseguir la vía tradicional de aprobación mediante evidencia directa de la eficacia vacunal para proteger frente a la infección por SARS-CoV-2 o COVID-19.

En las primeras fases, con 10-100 participantes, se deben reclutar adultos sanos de bajo riesgo de padecer COVID-19 grave; los mayores de 55 años pueden participar desde el principio en la medida que carezcan de comorbilidades. Si es posible e inicialmente, se excluirán los de alto riesgo de exposición (trabajadores sanitarios de primera fila). Los datos preliminares de inmunogenicidad -humoral: anticuerpos neutralizantes y totales y celular: Th1 y Th2- y seguridad se evaluarán para cada dosis y grupo de edad, para apoyar la progresión del desarrollo clínico que permita el reclutamiento de cientos de personas.

Las últimas fases de los ensayos clínicos reclutarán varios miles de voluntarios -al menos 3.000- incluyendo a personas con patologías de base para evaluar la protección frente a COVID-19 grave. Se incluirá, además, a individuos con infección previa por SARS-CoV-2 (historia o evidencia de laboratorio) porque es poco probable un screening prevacunal en una campaña de vacunación masiva. La FDA insta, también, a que los ensayos incluyan poblaciones muy afectadas por la COVID-19 y específicamente, a minorías étnicas o raciales. En las fases tardías de los ensayos habrá una representación adecuada de personas de avanzada edad y alienta a que la industria incluya a embarazadas o a mujeres en edad fértil que no estén buscando proactivamente evitar un embarazo. También es importante que dispongan de planes para evaluar la seguridad y eficacia en población pediátrica por la posibilidad de que, respecto al adulto, existan diferencias en cuanto a la epidemiología y patogénesis de la COVID-19, así como a la seguridad y eficacia de las vacunas frente al SARS-CoV-2.

La última fase de los ensayos debe incluir un ensayo de eficacia aleatorio (preferiblemente 1.1), doble ciego y controlado con placebo. Para mejorar la eficiencia se puede utilizar un mismo placebo para varias plataformas vacunales. El seguimiento de los vacunados debe durar al menos uno o dos años para evaluar la duración de la protección y el potencial para una reacción respiratoria inmunopatológica (Antibody Dependent Enhancement).

El end-point primario de la eficacia lo constituirá una confirmación por laboratorio de padecer COVID-19 o infección por SARS-CoV-2. Para asegurar que una vacuna es efectiva, el end-point primario debe ser al menos del 50% con un límite inferior del intervalo de confianza de más del 30%.

En lo concerniente a la evaluación de la seguridad, se monitorizarán durante los primeros siete días los efectos adversos sistémicos y locales solicitados. Los no solicitados se estudiarán al menos durante 21-28 días tras cada dosis de vacuna, en su caso. Los adversos graves o que hayan precisado atención médica se controlarán durante al menos seis meses tras la finalización de la vacunación, aunque en ocasiones, y en el caso de adyuvantes novedosos, estaría justificada una ampliación del periodo de monitorización. Asimismo, todos los protocolos incluirán criterios prefijados de interrupción del ensayo (halting). Se seguirán para estudio de los outcomes propios del embarazo -incluyendo abortos, partos prematuros y anomalías congénitas- en aquellas embarazadas en las que la fecha de la concepción es previa a la vacunación o en los treinta días posteriores a la vacunación.

La guía aborda también unas consideraciones sobre la evaluación de la seguridad post-comercialización al objeto de detectar efectos adversos muy infrecuentes no detectados en las fases clínicas por el número de voluntarios o por la posibilidad de que los datos prelicencia en ciertas subpoblaciones -embarazadas o enfermos crónicos- no hayan sido suficientes. Los aplicantes deberán presentar un dossier ad hoc a la FDA con un Plan de Farmacovigilancia.

Finaliza con unas consideraciones relativas a la “autorización de uso en emergencias”, que se aplicará cuando la FDA determine que los beneficios potenciales y conocidos de un producto, utilizado como diagnóstico, para prevenir o para tratar una enfermedad muy grave, compensa sus riesgos potenciales y conocidos.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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El Advisory Committee on Immunization Practices también selecciona candidatos a vacunar frente a SARS-CoV-2

3/07/2020

En su segunda reunión del año, virtual, de 24 de junio, los miembros del Advisory Committee on Immunization Practices de los Estados Unidos abordaron, entre otros asuntos, la priorización provisional de los candidatos a recibir las vacunas frente al SARS-CoV-2 una vez se encuentren disponibles. La revista Science se hace eco de lo tratado en la reunión y emite sus comentarios al respecto.

El primer aspecto a reseñar es la dificultad que puede entrañar la priorización, al tratar de establecer el equilibrio entre ayudar a la sociedad o hacerlo desde una perspectiva de salud individual. Son decisiones que siempre generarán comentarios y rechazos cuando la población se pregunte: “¿por qué esa persona va antes que yo?”, pero, en cualquier caso, nadie cuestionará que los sanitarios y los respondedores de primera línea tienen que ser los primeros.

El SARS-CoV-2 se cobra un desproporcionado peaje en la persona mayor, lo que la sitúa en la primera línea, excepto por una probable pobre respuesta inmune postvacunal, pero, a la inversa, otros grupos -prisioneros, carniceros, soldados y trabajadores de supermercados- suelen ser jóvenes y estar sanos, pero por su profesión o ambiente en el que se mueven están dramáticamente expuestos al virus. Queda la espinosa cuestión de los grupos étnicos específicos golpeados duramente por el virus. Por otra parte, y si los más optimistas aciertan, podrá haber una vacuna para el próximo otoño, aunque, probablemente, en escasa cuantía.

Días atrás de la reunión celebrada, el ACIP elaboró planes de contingencia para asignar vacunas antigripales en el caso de una pandemia y la Organización Mundial de la Salud, por su parte, elaboró un documento de asignación estratégica de productos COVID-19. Ambos esquemas son ciertamente vagos en la descripción de los diferentes grupos y dejan muchas preguntas sin responder. En el meeting del ACIP se expuso el desproporcionado impacto del SARS-CoV-2 en negros, latinos y nativos americanos, lo que lleva a preguntarse si la etnia debe suponer un criterio de vacunación. Se planteó, además, qué se entiende por sanitario de “alto riesgo”, habida cuenta que los médicos y enfermería de las unidades COVID-19 disponen de los mejores equipos individuales de protección, mientras que otros del mismo hospital pueden desempeñar trabajos burocráticos sin contacto con pacientes. Más aún, ¿tendrán preferencia los de escasos recursos económicos al tener peor acceso a los cuidados sanitarios, vivir en condiciones de hacinamiento y sufrir más en caso de no poder acudir al trabajo por enfermedad? ¿Qué hay de los “sin techo” y de los maestros que trabajan con grupos numerosos de estudiantes?

Un espinoso asunto es el de las embarazadas. En los datos recientemente publicados por los CDC analizaron 90.000 mujeres con COVID-19 confirmado de entre 15 y 44 años, y a pesar de las limitaciones del estudio, en un análisis ajustado, las 8.200 embarazadas tuvieron un riesgo 1.5 veces mayor de ingresar en cuidados intensivos y un riesgo 1.7 veces mayor de precisar ventilación mecánica. ¡La evidencia que deben ser priorizadas para la vacunación es bastante evidente!

El ACIP-COVID 19 Working Group tras solicitar comentarios a sus miembros sobre los grupos prioritarios, elaboró unos “principios guías” respecto a la vacunación que se regirán por las siguientes premisas:

– La seguridad es de vital importancia.

– Los ensayos clínicos de las vacunas deben incluir a miembros de las poblaciones más afectadas por la enfermedad (ancianos y grupos étnico-raciales seleccionados).

– La vacuna se distribuirá de una manera eficiente y equitativa, y

– Se permitirá ser flexible.

En su reunión se abordó, adicionalmente, el acusado descenso de las coberturas de vacunación rutinarias. El Grupo enfatizó en la necesidad de lanzar campañas de “repesca” con carácter inmediato.

Los miembros del ACIP se volverán a reunir el próximo mes de agosto y la OMS planea finalizar su asignación de vacunas, aunque seguirá siendo imperfecta, para finales de este mes.

 

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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