El CEPI y su apoyo al desarrollo de vacunas frente al SARS-CoV-2

15/05/2020

La búsqueda de una vacuna a la “velocidad de la luz” y el Fast-Track de la FDA a la vacuna de Moderna INC.

La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), entidad público-privada radicada en Oslo y constituida en Davos en 2017, ha anunciado con fecha 11 de mayo que va a invertir otros 384 millones de dólares para acelerar el desarrollo y la fabricación de la vacuna candidata frente al SARS-CoV-2 de Novavax Inc´s, NVX-CoV2373. Esta cantidad hace que la inversión total desplegada por CEPI para investigación y el desarrollo de vacunas pandémicas ascienda a 446 millones. La inversión se destinará a completar los ensayos preclínicos -que ya han demostrado respuestas robustas de anticuerpos neutralizantes- y las fases clínicas I y II. Si finalizaran con éxito, continuaría contribuyendo económicamente hasta su comercialización y transferencia de la tecnología a otras firmas farmacéuticas en diversas partes del mundo para poder fabricarla a gran escala. Está previsto que la fase I se inicie en este mes en Australia para continuar la fase II en otros países.

Esta contribución permitirá, adicionalmente, la producción de grandes cantidades de su adyuvante basado en saponina Matrix-M en sus instalaciones de Uppsala (Suecia). Bajo los términos del acuerdo firmado por ambas partes, se anticipa que las vacunas se distribuyan equitativamente mediante los mecanismos de la iniciativa Access to COVID-19 Tools Accelerator auspiciada por la OMS y por líderes políticos mundiales el pasado mes.

En cuanto a la vacuna NVX-CoV2373 se trata de una proteína estable elaborada con tecnología de nanopartículas a la que se le añade el adyuvante Matrix-M para potenciar la respuesta inmune, lo cual se consigue estimulando la entrada del antígeno en las células presentadoras de antígeno y la migración a los ganglios linfáticos regionales.

Operation Warp Speed

En relación al proyecto Warp Speed (velocidad de la luz), la revista Science se hace eco de la iniciativa de la Casa Blanca de los Estados Unidos para poder disponer de una vacuna frente al SARS-CoV-2 a la mayor brevedad. Aunque aún no se han desvelados los detalles, el proyecto tiene como objetivo seleccionar una serie de vacunas candidatas, proporcionar fondos económicos ilimitados para su desarrollo y disponer de 300 millones de dosis de al menos una vacuna para enero de 2021. Warp Speed estará liderado por un “equipo central” y constará de tres equipos virtuales que se dedicarán al desarrollo, a la fabricación y manufactura, y a la distribución de la vacuna seleccionada. Hasta ahora se han seleccionado catorce candidatas y se espera que se reduzcan a ocho, para que en el mes de julio comiencen los ensayos en humanos, con el objetivo de disponer de un portafolio diversificado de vacunas que utilicen distintas tecnologías. La clave del proyecto es doble: seguridad y potencial de fabricar con rapidez cientos de millones de dosis. En paralelo con los ensayos, el proyecto sentará las bases de una producción a gran escala de al menos cuatro vacunas, que, aunque en ningún caso incluirá a las producidas en China, sí priorizará las de los Estados Unidos, cuya población será prioritaria para la vacunación.

No obstante, oficiales sanitarios del Gobierno se han mostrado escépticos acerca del cronograma diseñado y esperan que no compita, sino que complemente, a otras iniciativas: la intelectualidad a cargo del ACTIV y los aspectos operativos para Warp Speed. Piensan que sin un heroico esfuerzo ninguna de las vacunas en fases de ensayo va a evitar la posible segunda oleada que podría ocurrir en octubre o noviembre. El proyecto apunta alto, pero existe una razonable probabilidad de que no resulte exitoso.

Se puede dar la circunstancia, por otra parte, que puedan coincidir las vacunas seleccionadas por Wapr Speed y otros ambiciosos proyectos como el Solidarity liderado por la Organización Mundial de la Salud. ¿Qué pasaría entonces?

Fast-track de la FDA para mRNA-1273

En cuanto a novedades “vacunales” la compañía farmacéutica Moderna, Inc. ha anunciado que la Food and Drug Administration de los Estados Unidos le ha concedido el procedimiento de revisión urgente (fast-track) de los dossiers relacionados con su vacuna de mARN frente al SARS-CoV-2, mRNA-1273. Esa concesión subraya la urgente necesidad de disponer de una vacuna frente al coronavirus pandémico y lo que hace es facilitar y acelerar el desarrollo de vacunas para responder a una necesidad no satisfecha. Moderna Inc. tiene previsto comenzar en breve con la fase II y está finalizando el protocolo de la fase III que se espera comience en el verano de este año. Para la fase II ensayará en 600 voluntarios la seguridad e inmunogenicidad de dos dosis, separadas por 28 días. Los participantes se dividirán en dos grupos: uno de 18 a 55 y otro de 55 o más años y recibirán bien placebo o bien 50 o 250 microgramos de antígeno. El seguimiento de esta fase II durará unos doce meses.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

 

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La I+D aplicada a las vacunas frente al SARS-CoV-2

14/05/2020

En un Policy Forum de la prestigiosa revista Science y bajo el sugerente título “A strategic approach to COVID-19 vaccine R&D” científicos de la Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle y el Dr. Anthony Fauci del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, argumentan sobre una plataforma público-privada que armonice los ensayos clínicos tendentes a acelerar la autorización y distribución de una vacuna pandémica.

Existe una necesidad sin precedentes de fabricar y distribuir una vacuna segura, efectiva y en suficiente cantidad para proteger a la comunidad mundial de la continua amenaza planteada por el SARS-CoV-2. Ahora bien, esa necesidad y la amplia diseminación de la pandemia hacen necesario que exista más de una vacuna, y el camino para su desarrollo precisará que la industria, los gobiernos y la comunidad científica colaboren en un esfuerzo sin precedentes en el que cada actor añada sus fortalezas.

En este artículo se discute uno de esos programas colaborativos recientemente surgido. Se trata de una partenariado público-privado encabezado por los National Health Institutes de los Estados Unidos, Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines, ACTIV. También se aborda cómo se pueden llevar a cabo ensayos clínicos en paralelo, armonizados, aleatorios y controlados, para conseguir generar datos esenciales sobre seguridad y eficacia de las vacunas candidatas, para acelerar la autorización de comercialización y la distribución de múltiples plataformas vacunales.

Hasta ahora, poco se conoce sobre la respuesta inmune subrogada de protección frente al virus, pero por lo que se sabe del SARS-CoV-1 en modelos animales, la vacunación con proteínas recombinantes, con vacunas de vectores víricos o de ácidos nucleicos, se ha mostrado protectora frente a infecciones experimentales, con end-points que han variado desde la protección frente a la infección y la enfermedad hasta la modificación de la replicación vírica. Estos datos alientan el optimismo en el sentido de que una vacuna muy inmunógena frente al SARS-CoV-2 induciría la cantidad y la calidad de anticuerpos necesarios para la protección. El hecho de que no esté claro el papel que juega la inmunidad celular constituye otra razón para disponer de vacunas que generen distintas respuestas inmunes.

Pero otro objetivo primario de una vacuna que vaya a utilizarse masivamente es el que sea altamente segura, particularmente para que tras una exposición no provoque en los vacunados una enfermedad más grave que en los no vacunados.

Parámetros clínico-inmunológicos (end-points) a medir en los ensayos

Los dos más comúnmente utilizados son la protección frente a la infección-seroconversión- y la prevención de la enfermedad sintomática, especialmente en lo que se refiere a la enfermedad grave en jóvenes y en personas mayores. Aquellos que incluyan reducción de la enfermedad precisarán de un mayor número de reclutados dado que se estima que entre un 20% y un 40% de las infecciones son asintomáticas. Un aspecto crítico en los ensayos paralelos es contar con laboratorios independientes que usen ensayos séricos similares o validados para que puedan proporcionar un “puente” (bridge) entre múltiples vacunas y entre los distintos ensayos que midan la eficacia vacunal. La duración de la protección y la de los marcadores séricos suponen otro punto a seguir. Los challenges humanos, aunque pudieran resultar beneficiosos para acortar plazos, necesitarían una evaluación cuidadosa por un panel independiente de expertos en ética, en ensayos clínicos y en el desarrollo de vacunas.

Pero no solamente se deben evaluar los beneficios sino también los posibles daños. Tal como se expuso en párrafos anteriores, el tiempo de seguimiento de los vacunados debe ser largo para evaluar la potencial mala evolución clínica tras una exposición al virus, aunque ello no debiera excluir su comercialización en base a los parámetros anteriormente expuestos.

Plataformas vacunales

Es alentador ver la rapidez con la que gran número de plataformas vacunales ya han llegado a las fases de ensayos clínicos. Estas plataformas son muy diversas: proteínas recombinantes, vectores víricos replicantes y no replicantes, así como vacunas de ADN y de ARN. Cada una de esas plataformas tiene ventajas y limitaciones y diferirán en cuanto a velocidad y flexibilidad de producción, seguridad y reactogenicidad, duración de la inmunidad, producción a gran escala y precio, estabilidad y necesidad de cadena de frío. Este hecho es muy importante porque es más que probable que una sola vacuna no pueda cumplir con las necesidades mundiales, lo que hace que sea absolutamente crítico disponer de varios enfoques inmunopreventivos.

Colaboraciones estratégicas

Del Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) forman parte varios ministerios, centros y agencias públicas de los Estados Unidos, pero también la integran la European Medicines Agency, la O.M.S., la Coalition for Epidemic Preparedeness Innovations y representantes de la universidad, de organizaciones filantrópicas y de más de quince compañías farmacéuticas. En ese foro se discuten y consensuan los diseños de los ensayos clínicos, la manera de compartir rápidamente los datos y el tipo de colaboración entre instituciones públicas y privadas. Respecto a los ensayos clínicos hay un claro consenso en que se usen laboratorios independientes comunes para poder generar marcadores subrogados que permitan en última instancia acelerar la comercialización y comparar la eficacia entre vacunas.

Esta Coalición debe jugar un papel clave para consensuar protocolos “maestros” armonizados que permitan una evaluación transparente de las efectividades relativas de cada plataforma vacunal. A su vez, se habilitarían laboratorios centrales que contarían con estadísticos independientes como recursos clave para evaluar la eficacia, las respuestas inmunes a cada una de las vacunas y definir los subrogados séricos de protección.

Refuerzan el propuesto papel del ACTIV con un esquema en el que las distintas vacunas candidatas estarían apoyadas por una infraestructura responsable de la armonización de los ensayos de eficacia, de las técnicas de laboratorio que midan la respuesta inmune, de la recopilación de los datos de la seguridad y de los análisis estadísticos que vayan a estableces los subrogados séricos de protección.

Producción a gran escala

Va a ser necesaria disponer de la capacidad de fabricación de todas las factorías mundiales para producir miles de millones de dosis, es por ello perentorio buscar los fondos económicos que se precisan para las nuevas infraestructuras de biofabricación. Para volver a lo que pudiera asemejarse a la normalidad anterior es de una absoluta necesidad desarrollar vacunas frente al SARS-CoV-2 y, para conseguir esta meta, deben participar estratégicamente todos los recursos disponibles en los sectores públicos, privados y de entidades filantrópicas.

Al hilo de la disponibilidad de vacunas frente al SARS-CoV-2, el Dr. Anthony Fauci  y el Director de los Centers for Disease Control and Prevention, han manifestado en una audiencia de 12 de mayo del Comité de Salud, Educación, Trabajo y Pensiones del Senado de los Estados Unidos, la baja probabilidad de que se disponga de una vacuna eficaz para el inicio del curso escolar.

En concreto, el Dr. Fauci en respuesta a un senador que planteaba si los universitarios de Tennessee podían volver vacunados a las aulas en el próximo otoño, manifestó: “Me parece que va demasiado lejos. Incluso a la velocidad máxima a la que vamos, no vemos a una vacuna jugando un papel en la vuelta a la escuela”.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

 

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Innovaciones para la vacunación masiva y urgente de la población

13/05/2020

Artículo de opinión aparecido en la revista Vaccine acerca de las innovaciones que se pueden acometer en una situación pandémica para poder llevar a cabo una vacunación masiva y urgente de toda la población. Está firmado por investigadores pertenecientes a la John Hopkins Bloomberg School of Public Health.

Introducen el artículo con una afirmación: “el control global de una pandemia infecciosa precisa de una intervención ubicua de salud pública como es la vacunación masiva”. Pero hasta ahora los grandes esfuerzos llevados a cabo por los investigadores para avanzar en la Vacunología pandémica se han centrado, básicamente, en los aspectos de investigación y desarrollo. Comparativamente se ha prestado menos atención a modernizar y a optimizar otros aspectos del tipo de manufactura, distribución y administración. La actual pandemia por Covid-19 subraya la necesidad de acelerar los preparativos de lo que podría ser una vacunación masiva.

Exponen a continuación los resultados de dos estudios cualitativos que los autores realizaron en relación a la fabricación de vacunas y a las capacidades de administración en el contexto de emergencias infecciosas.

Fabricación de vacunas

Como resultado de los limitados mercados y de los retos técnicos, las innovaciones en la fabricación de vacunas han sido lentas. A la vista de la actual pandemia y de la experiencia con la vacuna frente al virus Ebola, tanto la Fundación Bill y Melinda Gates como la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) se han comprometido públicamente a apoyar la construcción de nuevas plantas de fabricación de las vacunas más prometedoras, antes incluso de comprobar resultados positivos en los ensayos clínicos. Se trata, en síntesis, de superar el enfoque tradicional a la respuesta pandémica consistente en el almacenamiento, readaptaciones de plantas existentes o construcción de nuevas instalaciones. Los autores vislumbran tres métodos para acortar el tiempo necesario para una vacunación masiva:

  1. Mejora continua y uso de plataformas que acorten la fase preclínica del desarrollo. Desde una perspectiva tecnológica avanzada, las vacunas de vectores, de péptidos y las de ADN y ARN pueden ofrecer capacidades “plug and play” (enchufar, conectar y usar) y resultar particularmente prometedoras.
  2. Fabricación flexible y procesos regulatorios acoplados a plataformas tecnológicas que en última instancia faciliten la disponibilidad de nuevas vacunas.
  3. En último lugar, priorizar inversiones por parte de los gobiernos y agencias en plantas geográficamente distribuidas para poder aumentar la producción y facilitar el acceso a las vacunas allí donde más se necesiten. A modo de ejemplo, el 80% de las vacunas que consume el mundo occidental las fabrican cinco compañías ubicadas en Europa o en los Estados Unidos.

Aunque los autores reconocen, respecto de los puntos anteriores, que se han hecho progresos invirtiendo en tiempo y recursos, se necesita un apoyo financiero adicional de los gobiernos, de las ONG´s y de las organizaciones filantrópicas para visualizar un mundo capaz de producir con rapidez miles de millones de dosis de vacuna frente a un patógeno como al que nos enfrentamos ahora.

Administración de vacunas

Partiendo de que casi con toda seguridad las vacunas frente al SARS-CoV-2 se administrarán por vía intramuscular, los autores proponen una combinación de nuevas tecnologías y estrategias que aceleren la vacunación masiva de la población. Como potenciales vías sugieren la de las formulaciones líquidas o las intranasales, aunque también podrían utilizarse los parches con microagujas, las tabletas o los geles orales sublinguales. A pesar de que las tecnologías mencionadas se encuentran en el “pipeline” de muchas farmacéuticas, se necesita una inversión muy sustancial para hacerlas de uso común y una modificación profunda del panorama regulatorio, logístico y financiero para incentivar y facilitar el desarrollo de las tecnologías de la nueva generación de vacunas.

Algunas tecnologías alternativas de administración pueden permitir nuevos enfoques en la administración de vacunas en una campaña masiva. La Streamlined Vaccine Administration es un marco propuesto para que pueda tener lugar la administración de una vacunación sin la participación de un sanitario, bien autoadministrada o bien facilitada por un trabajador comunitario de servicios de salud. Al no depender de un entrenamiento intensivo se puede facilitar en gran medida una campaña masiva de vacunación. La autoadministración ya ha llegado a buen puerto, en cuanto a éxito y tolerancia, a propósito de la segunda ronda de vacunaciones frente al cólera en Bangladesh, pero tiene una pega: puede asociarse con un incorrecto uso o con una falta de cumplimiento.

Aunque la mayoría de las vacunas frente al SARS-CoV-2 que puedan llegar a la población se administrarán por la vía tradicional, dado que tienen que estar disponibles en el menor tiempo posible, las agencias de salud pública deberían evaluar la factibilidad, costes, aceptabilidad social e implicaciones prácticas en salud de las estrategias de vacunación masiva mediante vías alternativas de administración. Incluso si estas estrategias no pudieran hacerse efectivas para esta pandemia por motivos financieros, regulatorios o de tipo práctico, sí debería priorizarse el desarrollo de nuevas herramientas que permitan implantar programas de vacunaciones masivas con mayor rapidez.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D

Pediatra. Comité Editorial A.E.V

 

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La comunicación efectiva en tiempos pandémicos

12/05/2020

Segunda entrega de la serie que CIDRAP está publicando bajo el título “COVID-19: The CIDRAP Viewpoint”. En esta ocasión trata de la comunicación efectiva de los riesgos asociados a la pandemia con el propósito de evitar confusión y ansiedad entre la población. Los seis principios que a continuación se exponen, de manera sucinta, están bastante bien consolidados por expertos en salud pública y en comunicación en épocas de crisis. La autoría de esta entrega recae en los expertos en comunicación Dr. Sandman y Dr. Lanard.

El primer principio es el de no tranquilizar en demasía (over-reassure) con mensajes que endulzan las malas noticias al objeto de mantener la calma entre la población. Suele ser el error más común en la comunicación y genera sensación de abandono en una población asustada. Esos mensajes, además, generan menor credibilidad en los líderes. La franqueza y la sinceridad ante las malas noticias de ahora o futuras pueden, paradójicamente, resultar calmantes. Algunos líderes de países, Nicola Sturgeon, Angela Merkel, Lee Hsien Loong (Singapur) y Jacinda Ardern (Nueva Zelanda), han rechazado consistentemente ese tipo de mensajes “sobretranquilizadores” y han argumentado mensajes dramáticos con pasión, emoción y empatía.

En este primer punto también se puede incluir la celebración de la consecución de objetivos clave (milestones), sin “sobrerrepresentación”, tal como algunos sanitarios y periodistas han hecho al conseguir grandes objetivos en esta pandemia, parafraseado a W. Churchill: “no es el final, ni siquiera el comienzo del final, pero es, quizás, el final del comienzo”.

Un segundo principio es el de “proclamar la incertidumbre” (proclaim uncertainty). Paradójicamente es más creíble que el exceso de confianza (overconfidence) y mitiga la sorpresa si cambias de opinión por la propia evolución de la pandemia. En definitiva, “se dice la verdad” pero se sigue actuando.

Si existieran opiniones discrepantes, se deben reconocer, respetarlas y dejar claro que el tema en cuestión queda pendiente. Por otra parte, no se debe invocar a “la ciencia” como garante de que estamos en lo cierto, ya que eso es lo contrario de proclamar incertidumbre: es proclamar la infalibilidad.

“Reconocer, abordar y expresar emociones” es el tercer principio. Hagas lo que hagas, no digas a la audiencia que no tenga miedo. Los líderes más efectivos son aquellos que reconocen sus temores y los muestran. El objetivo no es dar la impresión de que no puedes solucionar una situación, sino lo contrario, demostrar que puedes asumir tus miedos de la misma manera que lo puede hacer el público. Este, quiere ser liderado por personas fuertes que también sean capaces de mostrar su “humanidad”, sin que sus emociones les sobrepasen.

El cuarto principio recaería en “dar a la población algo que hacer para mantener su salud”. La preparación pandémica no es solo cosa de los gobiernos, también lo es de nosotros. El gobierno no puede lavarse las manos, llevar mascarillas o quedarse en casa por nosotros. Ningún líder debe olvidar decirle a su población que tiene que cumplir con su parte. “La acción alivia la ansiedad”.  La gente que activamente hace algo para su protección y la de los otros maneja mejor el miedo y tiende menos a la negación del problema. Más que prescribir acciones para la población es ofrecerles un “menú de acciones” para que, además, tengan la capacidad de decisión.

Un principio clave es admitir y pedir disculpas por los errores cometidos por dos motivos. Por una, la culpa es como un balancín que si te echas mucha culpa otros te culparán menos y, por otra parte, el proceso del olvido comienza con el reconocimiento del error. Es difícil olvidar a aquellos que no admiten su culpa. El error más común en esta epidemia ha sido subestimar la gravedad del COVID-19.

El sexto y último principio es el de compartir dilemas. Si reconocer las incertidumbres es difícil, más lo es reconocer que no sabemos qué hacer. El más común en esta pandemia ha sido el conjugar las consideraciones de salud con las económicas. No se trata de un dilema científico aunque la discusión e implantación esté informada por la evolución de su conocimiento. Es un dilema político en el que la pregunta acerca de cuál es la mejor manera de relajar el confinamiento debe ir precedida de cómo desengañar al público del mito de que, salvo un milagro, la pandemia llegará a su fin en unos meses.

Finalizan este principio con unas palabras dirigidas a los políticos:

. No pretendan o imaginen que los expertos resolverán el dilema por ti.

. No planificar en función de nuestras esperanzas aunque todos esperemos un milagro.

. Entre las opciones reales, exponer por cual nos inclinamos y el por qué.

. Reconoce respetuosamente que otros líderes políticos se enfrentan al mismo dilema y, a veces, con decisiones diferentes.

. Sé franco con los aspectos negativos de tu opción favorita.

. Sé franco con las dificultades que esperas encontrarte.

. Aun después de implantar una decisión, mantente abierto a las sugerencias de la población, y

. Comparte el dilema con sentimientos y con humildad por la dificultad a la que te enfrentas y tendrás una oportunidad para que te apoye tu gente.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

 

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La velocidad sideral y los problemas de seguridad

11/05/2020

Muy interesante artículo de reflexión de Barney Graham, miembro del Vaccine Research Center del National institute of Allergy and Infectious Diseases de los Estados Unidos, publicado en la prestigiosa revista Science, en el que pone el acento en un asunto clave: “La urgencia en disponer de una vacuna frente al SARS-CoV-2 debe incluir el evitar los problemas de seguridad que pudieran derivarse”.

Inicia su exposición con los altísimos beneficios -mortalidad, disrupción económica y ajustes drásticos en nuestra manera de vivir- que se pueden obtener cuando tengamos una buena vacuna y particularmente si llegara a tiempo para evitar brotes repetidos o mantenidos. Prosigue con el tiempo necesario para desarrollar vacunas, que se mide por décadas, de manera que supondría un hito sin precedentes si para finales de 2020 o incluso para 2021 tuviéramos vacunas aprobadas y en cantidades suficientes para su distribución a gran escala. Bien es verdad que las nuevas plataformas de fabricación, el diseño de antígenos basados en la estructura, la biología computacional y la ingeniería proteica han proporcionado herramientas para elaborar vacunas más precisas y más rápidamente.

Estas nuevas técnicas nos permiten clasificar las vacunas víricas en dos categorías: las basadas en genes en las que las células del huésped producen las proteínas codificadas por las secuencias génicas y que incluyen a las vacunas atenuadas, las de vectores recombinantes o las de ácidos nucleicos, y las basadas en antígenos proteicos que, a su vez, incluyen las víricas completas e inactivadas, las de proteínas individuales o las de proteínas agrupadas como partículas (VLP), todas ellas fabricadas in vitro. De todas ellas, las de vectores recombinantes y las de ácidos nucleicos serían las que mejor se ajustarían a una rápida fabricación ya que se adaptarían más fácilmente a las plataformas de fabricación en unas tecnologías en las que tanto las cadenas de suministro como los procesos posteriores son idénticos para cada producto. Adicionalmente, se alcanzaría la precisión de esas vacunas al conocer la estructura atómica del antígeno vacunal y que se conservan los epítopes “diana”.

A este particular, incide en el antígeno spike S, utilizado en la mayoría de las vacunas prototipo, y en su correcta presentación a las células del sistema inmune para que se conserven los epítopes requeridos para desencadenar una buena respuesta de anticuerpos neutralizantes de alta calidad. También se puede manipular la formulación y presentación de la vacuna candidata para que produzcan respuestas con propiedades antivíricas mediante la inducción de células CD8+T y de respuestas inmunes celulares CD4+ helper 1 cell-type.

De igual modo, si se decide utilizar adyuvantes no solo se puede mejorar la magnitud y la duración de las respuestas humorales generadas por las vacunas proteicas, sino también modular esas respuestas mediante la modificación de los patrones de expresión de citoquinas.

La segunda parte del artículo lo emplea el autor para abordar aspectos relacionados con la seguridad, que al administrarse a personas sanas, siempre debe ser el objetivo primario de cualquier vacuna, y en este sentido existe el riesgo de que la vacunación provoque una mayor gravedad tras una posterior infección por SARS-CoV-2. Este hecho ya ha ocurrido con anterioridad con vacunas enteras inactivadas formuladas con adyuvante alumínico. En concreto, en una enfermedad de gatos causada por coronavirus y en una respiratoria infantil causada por otro virus no relacionado con el anterior.

Estas reacciones no deseadas se pueden clasificar en dos síndromes diferentes: uno es debido a la potenciación dependiente de anticuerpos (antibody-dependent enhancement, ADE) y el otro es el de la potenciación de la enfermedad respiratoria asociada a la vacuna (vaccine associated enhanced respiratory disease, VAERD). El síndrome ADE, descrito en la peritonitis infecciosa del felino- previamente vacunado con coronavirus inactivado- provoca una vasculitis sistémica, debida, probablemente, a una respuesta de anticuerpos postvacunales no neutralizantes, bien por concentración insuficiente, poca afinidad por el antígeno o por una especificidad incorrecta. Aunque el fenómeno ADE ha ocurrido in vitro con el virus SARS-CoV-1, no hay datos experimentales in vivo que muestren que sea relevante en la fisiopatología de ese coronavirus respiratorio.

Por el contrario, el VAERD es una entidad distinta que se manifestó en los sesenta al vacunar a niños con un virus respiratorio sincitial inactivado con formalina. La vacunación de aquellos con antígenos incorrectamente conformados dio lugar a dos fenómenos inmunológicos que se manifestaron con una potenciación del cuadro respiratorio tras contactar con el virus salvaje.

Uno se debió al relativamente alto cociente de anticuerpos que se unen, pero no neutralizan, al virus, lo que provoca, en situaciones de alta carga vírica, el depósito de complejos inmunes y la correspondiente activación del sistema del complemento que contribuyó a la inflamación y a la obstrucción de la vía aérea. El otro fenómeno fue el de la aparición de una inflamación alérgica con respuestas predominantes celulares del tipo Th2 que resultaron en una disfunción aérea y un retraso en el aclaramiento del virus. Las consecuencias de la administración de la vacuna inactivada fueron la hospitalización del 80% de los vacunados que se infectaron -con dos fallecidos- frente al 5% que recibió placebo.

A partir de aquí reflexiona sobre las maneras de evitar que esos fenómenos aparezcan tras el uso poblacional de las vacunas que se comercialicen. Para ello es capital la demostración del potencial de la vacuna en cuanto a generar anticuerpos neutralizantes tanto en las fases iniciales de los ensayos clínicos como en los modelos animales en los que se tendría que demostrar la protección frente a la replicación vírica y enfermedad tras un challenge. También es crítico utilizar antígenos correctamente conformados para que puedan inducir respuestas de alta calidad con anticuerpos funcionalmente relevantes y que eviten la aparición de anticuerpos no neutralizantes y con respuestas mayoritarias de Th2.

Teniendo en cuenta lo anterior, existe, por otra parte, el riesgo de demorar los ensayos clínicos para disponer de un completo perfil de seguridad de la vacuna en animales. En medio de una devastadora pandemia, parece razonable querer ciertas cualidades de las vacunas candidatas y comenzar la fase I en base a datos preliminares de inmunogenicidad en animales, para ampliar los ensayos en base a la inmunogenicidad en humanos y a la evidencia de protección en modelos animales. Se podría plantear entrar en las fases II y III de eficacia, con miles de voluntarios, cuando se dispusiera de evidencias adicionales de la seguridad en animales vacunados con dosis limitantes de antígeno para observar la aparición de infecciones breakthrough tras un challenge de SARS-CoV-2.

El autor finaliza su excelente exposición con: “Una evaluación juiciosa de las vacunas candidatas en adultos sanos, en paralelo con estudios en los modelos animales, y coincidentes con el proceso de fabricación de vacunas a gran escala, supone un gran paso hacia adelante con un riesgo mínimo para los candidatos, y con el potencial de los enormes beneficios que se derivarían de la aceleración del proceso de desarrollo de una vacuna frente al COVID-19.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

 

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Los niños como diseminadores víricos: las mutaciones del SARS-Cov-2 y los artículos “preprint”

10/05/2020

El papel de los niños como diseminadores del virus ha constituido una pregunta clave desde los primeros días de la pandemia. Para intentar descifrar el enigma, la revista Nature entrevista a Alasdair Munro, especialista en infectología pediátrica del Hospital de Southampton en Inglaterra.

Una vez que algunos países están permitiendo la vuelta de los escolares a las aulas tras semanas de confinamiento, se va a intentar averiguar el papel que juegan. Por una parte, los niños han supuesto una pequeña fracción de los casos confirmados de Covid-19 y de ahí que algunos científicos se pregunten si los niños tienen menos posibilidades de infectarse que los adultos. Son estos científicos los que defienden la reapertura de las escuelas, mientras otros son más cautos en la vuelta al pensar que en realidad la incidencia de la enfermedad es menor porque no se han expuesto al virus con tanta intensidad- con los centros docentes cerrados-, además de que han sido objeto de menos pruebas diagnósticas al presentar una sintomatología más leve.

Si contribuyen de manera importante a la diseminación se verá en las próximas semanas en los países que han autorizado la reapertura de centros docentes, aunque para zanjarlo, se requerirían estudios poblacionales de alta calidad y con reclutamientos masivos que incluyan marcadores séricos de infecciones previas.

Simultáneamente a ese aspecto se está estudiando la respuesta inmune para averiguar el porqué de los síntomas más leves. A este respecto, un estudio llevado a cabo en China aparecido en The Lancet Infectious Diseases encontró que los menores de diez años tenían las mismas posibilidades de infectarse que los adultos aunque con síntomas menos graves, dato coincidente con un estudio alemán más reciente. Frente a esos hallazgos, otros procedentes de Corea del Sur, Italia e Islandia, con mayor número de tests realizados, observaron tasas más bajas. Otro, procedente de China y aparecido con posterioridad apunta a que por cada niño infectado menor de quince años había tres convivientes infectados entre 20 y 64 años.

Más complejo aun es conocer si los niños infectados contagian igual que los adultos. Un virólogo de la Universidad de Queensland, en un metaanálisis no publicado todavía, recogido en Nature Briefing, ha encontrado que los niños muy infrecuentemente son los primeros en llevar la infección a sus casas. Este trabajo ha sido criticado por posibles sesgos y en cualquier caso la pregunta sería: ¿si otros virus se transmiten de adultos a niños y a la inversa, por qué el SARS-CoV-2 iba a ser la excepción? De hecho en otro estudio preprint llevado a cabo en Alemania se ha constatado que los niños infectados tienen la misma cantidad de ARN vírico que los adultos.

En lo que sí hay coincidencias es en que el cuadro clínico es menos grave en los niños. Ello podría deberse al menor número de receptores pulmonares ACE2, a una mayor exposición a los coronavirus que causan los catarros invernales comunes con generación de inmunidad cruzada, o a una respuesta inmune más “apropiada” que origina menor tormenta de citoquinas y por ende menor daño tisular.

A pesar de esa mayor benignidad, hay reportes recientes de cuadros inflamatorios en niños similares a los de la enfermedad de Kawasaki, lo cual no tiene nada de extraño ya que esa patología se asocia al padecimiento de muchas enfermedades víricas.

Y, ¿qué pasa con las mutaciones del virus?

Este tema lo aborda una newsletter publicada en The Atlantic y recogido en Nature Briefing.

Los expertos consultados coinciden en que hasta ahora solo hay evidencias de la existencia de una sola cepa. Cuando un virus infecta a un huésped hace copias de sí mismo duplicando sus genes, lo que puede conducir a errores de transcripción -mutaciones-, que en la vida real suponen una parte normal y habitual de la virología. De una manera natural los virus van acumulando mutaciones a la vez que se diseminan. A medida que progresa una epidemia, le crecen nuevas ramas al árbol familiar -linajes- que no son otra cosa que el virus parental pero con algunas mutaciones. Estos nuevos linajes no suponen, automáticamente, la aparición de una nueva cepa. En ocasiones, muy poco frecuentes, esas mutaciones le pueden hacer variar en cuanto a la facilidad de diseminación, a la virulencia, a la antigenicidad o a la resistencia a los antivíricos, aunque lo más común es que no afecten a esas propiedades del virus -mutaciones silentes o cosméticas-. En general, se habla de diferentes cepas cuando hay cambios significativos en las características del virus, como suele ocurrir anualmente con el virus de la gripe.

El coronavirus muta a la décima parte de la velocidad con lo que lo hace el virus de la gripe, y, por supuesto, desde su aparición a finales de 2019, ha sufrido mutaciones pero no más de las que los científicos habían previsto y, que en ningún caso, afectan sustancialmente a sus características.

En el contexto de las mutaciones, un artículo publicado en Los Angeles Times el pasado 5 de mayo, hablaba de que unos científicos de Los Alamos National Laboratory habían identificado una cepa dominante más contagiosa que la primitiva, que pasó desde Europa a la costa este de los Estados Unidos. Los expertos concluyen que siendo meritorio el trabajo,” a corto plazo es poco probable que se vayan a definir nuevas cepas”.

Aunque los estudios de la evolución vírica son básicos, no van a modificar de momento la respuesta al panorama sanitario. Nathan Grubaugh de la Yale School of Medicine ha dicho: “lo único que provoca una mutación es distraernos de lo que en realidad debemos estar centrados”.

Como última nota y en relación a los artículos preprint, se ha llegado a un acuerdo para implantar nuevas normas de publicación para combatir la diseminación  de información que puede llamar a engaño y a mala praxis. Según la editora de British Medical Journal, Theodora Bloom, el papel de una revista científica es decir: “este artículo ha sido concienzudamente revisado y en el que se puede confiar, y no decir que ha visto la luz tan rápido como nos ha sido posible”.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso. M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Los “efectos positivos” de la pandemia… al menos en algunos países. Más vacunas se unen a la carrera pandémica

9/05/2020

El periodista científico de Seattle y doctor en Medicina, Bryn Nelson, aborda en clave irónica las valiosas lecciones que la pandemia ha proporcionado a la salud pública, al menos a la de los Estados Unidos.

Los investigadores y los médicos han notado algunos aspectos positivos, curiosos e inesperados, en el comportamiento humano durante la pandemia por Covid-19: los cielos son más azules, hay menos accidentes de tráfico, la criminalidad desciende y algunas enfermedades infecciosas están disminuyendo en las consultas hospitalarias.

No obstante, otros cambios son más cuestionables: la caída en picado de enfermos que acuden a las urgencias hospitalarias por ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares por miedo a contraer el coronavirus pandémico; las llamadas a los centros de información de tóxicos han aumentado un 20% por consumo de lejía y desinfectantes y las correspondientes a los teléfonos de prevención de suicidios se han multiplicado exponencialmente. A todo ello habría que sumar el incremento del uso de alcohol y drogas, el de las dietas poco saludables y la ausencia de ejercicio físico.

Ahora bien, los médicos, investigadores y los oficiales sanitarios del país coinciden en que la pandemia ha generado algunos efectos positivos sobre la salud derivados de cambios sustanciales en el comportamiento humano. Especialmente remarcable es que el público es más receptivo a aceptar los mensajes de salud pública y a actuar en consecuencia. Una pediatra hospitalaria de San Diego ha comentado el brusco y radical descenso de los ingresos por enfermedades respiratorias como gripe, parainfluenza, VRS y metapneumovirus humano, debido, muy probablemente, a la prolongada cuarentena que ha motivado el cierre de guarderías y colegios y a la adquisición de hábitos saludables de lavado de manos e higiene personal. Los niños están aprendiendo qué son los gérmenes y cómo se diseminan.

Pero aunque ha aumentado la violencia doméstica y la economía ha caído en picado, los crímenes, los robos callejeros y el tráfico también han descendido considerablemente. La NASA ha documentado una reducción de la polución del aire hasta en un 20%-30% en las grandes ciudades del mundo. Según la universidad de Stanford, esa mejora en la calidad podría, solo en la República Popular China, salvar la vida de 4000 niños menores de cinco años y la de 70000 adultos de más de setenta. Por tanto, se podría asegurar que “una pandemia es una terrible manera de mejorar la salud medioambiental”.

En cuanto a los accidentes de tráfico, la Universidad de Davis-California ha estimado que los producidos en las autopistas de ese Estado, incluyendo los que cuestan vidas humanas, han descendido a la mitad desde el 19 de marzo cuando se decretó el confinamiento. Esta reducción puede suponer un ahorro a las arcas públicas de hasta 40 millones de dólares diarios. Un efecto indeseable de la caída del tráfico es el incremento de infracciones por exceso de velocidad.

Esta mayor concienciación acerca de los mensajes de salud pública se ha manifestado en el aumento de la demanda de información en las consultas de enfermedades de transmisión sexual, al evitar los contactos casuales con nuevos partners. Este fenómeno también se ha observado en Portugal. Una dermatóloga del Hospital de Lisboa ha dicho que espera una reducción de esas patologías durante el periodo que dure confinamiento.

El autor de este documento, publicado el cuatro de mayo, concluye con: “ la gente está ahora más concienciada de que nada realmente importa cuando se pierde la salud, y, este hecho, puede constituir la fuerza motriz que conduzca a tener hábitos más saludables”.

En otro orden de cosas, es en esta ocasión el laboratorio Sanofi el que se suma a las iniciativas para conseguir una vacuna frente a Covid-19 en asociación con GlaxoSmithKline y, de hecho, ya ha comenzado con los procesos de compras “a la avanzada” o con “preórdenes” con varios países. La joint-venture entre ambas compañías tuvo lugar hace un mes. El prototipo de vacuna lo aporta Sanofi y se basa en la plataforma que utiliza para su vacuna antigripal recombinante, mientras que GSK aporta su adyuvante ya autorizado para potencias la respuesta inmune. Los ensayos en humanos comenzaran el próximo septiembre con cientos de voluntarios para que, aunque en fase I, los datos puedan resultar más robustos ya que su intención es la de producir miles de millones de dosis. El proyecto ya ha recibido la aprobación del Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) del Departamento de Salud de los Estados Unidos.

Dado el apoyo de BARDA, las dosis que se produzcan las instalaciones de los Estados Unidos, se espera que vayan destinadas a sus ciudadanos. Ello ha suscitado ciertas preocupaciones en Europa.

Sanofi también se encuentra trabajando con otra compañía norteamericana, Translate Bio Inc, que utiliza como plataforma de entrega de antígeno al ARN mensajero.

 

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¿De verdad que tardará de 12 a 18 meses? Entrevista con el Dr. Paul Offit

8/05/2020

¿DE VERDAD QUE TARDARÁ DE 12 A 18 MESES? UNA ENTREVISTA CON EL DR. PAUL OFFIT

Por su interés manifiesto se reproduce una entrevista que el Dr. John White (JW), responsable médico de Medscape, mantuvo con el Dr. Paul Offit (PO), jefe del departamento de pediatría del Children´s Hospital of Philadelphia (CHOP), referente mundial en el campo de la Vacunología y autor de varios libros sobre la materia.

JW. Se habla mucho de las vacunas del COVID-19. Unos dicen que estará disponible para el próximo otoño y otros que se necesitan años. ¿Hay posibilidades de disponer de una vacuna?, ¿es realista la asunción de 12 a 18 meses?

PO. Le recuerdo que el tiempo medio que se necesita para la investigación y el desarrollo de una vacuna suele ser de unos veinte años. En lo que a mí concierne tuve la fortuna de ser parte del equipo del Children´s Hospital of Philadelphia que creó la vacuna reasortante bovina-humana frente a rotavirus. Esa empresa nos llevó 26 años. Si se siguen todos los pasos preceptivos del desarrollo, es lo que suele durar y, si pretendes que esté en el mercado en 12 o 18 meses, se van a omitir algunos pasos importantes.

JW. ¿Qué pasos serían esos?

PO. Lo primero es disponer de la “prueba de concepto”. En líneas generales, para esta prueba” se utilizará un modelo animal que enferme al ser inoculado con el virus y en
él ensayaremos alguna de las estrategias que se plantean más abajo para comprobar cual de ellas tiene el mejor comportamiento. Se ensayarán varias dosis de antígeno para medir la inmunogenicidad y poder correlacionarla con el subrogado de protección, al menos en el modelo animal, tras un challenge con virus salvaje.
A la hora de definir las estrategias, se decidirá cómo se quiere hacer la vacuna: ¿de virus enteros (hepatitis A), vivos atenuados (sarampión), de una fracción del virus (hepatitis B)? Luego nos preguntaríamos: ¿queremos que un vector vehiculice el antígeno?, es decir, ¿utilizaremos otro virus, inocuo, al que le incluimos un gen clonado que codifica la proteína espicular del SARS-CoV-2, tal como hacemos con el virus Ebola o el virus Dengue? o ¿haremos algo completamente novedoso, como utilizar las plataformas de ARN mensajero o de ADN para que en su carga génica incluyan esa proteína?
Una vez superada esa prueba se pasaría a los ensayos clínicos con cientos o miles de personas para determinar la dosis óptima que siendo muy segura genera una buena respuesta inmune. Por último, en la fase previa a la comercialización, fase III, se estudiaría la seguridad y la eficacia mediante un ensayo clínico controlado. En el caso de la vacuna frente al rotavirus participaron en el ensayo 70.000 niños, 30.000 en el de la vacuna antineumocócica conjugada y 35.000 en la del papilomavirus humano.

JW. A la vista de su respuesta, ¿Cómo es que se habla de 12 a 18 meses? Algunos dicen: “tenemos datos del SARS y son virus muy similares” mientras otros dicen: “el Reino Unido va muy avanzado, aguantemos con las medidas de mitigación ya que pronto estará la vacuna”.

JW. Entonces, ¿qué paso omitiría?

PO. Probablemente los estudios en el modelo animal. Pasaríamos directamente a las fases en humanos ensayando qué dosis es con la que se obtiene una respuesta inmune similar a la generada por la infección. Pero solamente con estos datos, la autoridad regulatoria de los Estados Unidos no aprobaría su comercialización. Se podría utilizar la estrategia de la vacunación frente al Ebola que se ensayó en Africa occidental: llevar a cabo un ensayo prospectivo controlado con 1.000, 3.000 o 6.000 personas para que se compruebe si es o no es eficaz, aun así no podríamos detectar un efecto adverso poco frecuente, y comenzaríamos a inocularla a miles de personas para en la “vida real” comprobar su seguridad y efectividad. La aprobación por la F.D.A. vendría con posterioridad.

JW. Utilizando esa estrategia, ¿cuánto tiempo nos llevaría?

PO. Aún así llevaría un par de años. En el “modelo Ebola” la vacuna se mostró efectiva y presentó algunos problemas, no graves, de seguridad.
JW. ¿Cuál es su opinión acerca de la construcción de plantas de fabricación paralelamente al desarrollo de las fases clínicas?

PO. Eso supondría una “fabricación en riesgo”. En otras palabras, construiríamos plantas e iniciaríamos la manufactura a gran escala a ciegas con la esperanza de que la vacuna sea segura y eficaz. En esta situación los Gobiernos podrían mitigar los riesgos. Por ejemplo, la Biomedical Advance Research and Development Authority, parte del US Department of Health and Human Services de los Estados Unidos ha donado a cinco compañías distintas 500 millones de dólares a cada una para mitigar al menos parte de ese riesgo.

JW. Pero volviendo al principio, ¿cuál es su mejor estimación?

PO. Dependería de lo que estaríamos dispuestos a aceptar y del miedo que le tengamos al virus. Para el personal de primera línea se podría comenzar a vacunar sin grandes ensayos de seguridad y efectividad. Si el virus mata a 1.000 o 2.000 personas diariamente, estaríamos dispuestos a aceptar cierto nivel de riesgo, pero si la vacuna mata a una de cada diez, pudiéramos no aceptarlo. En definitiva, se trataría del cociente riesgo/beneficio muy habitual en medicina, con una salvedad: si no has ensayado la vacuna en decenas de miles de personas, no puedes decir con confianza cómo de efectiva es o qué segura es; aunque sí puedes enfocar la situación haciendo similitudes con otras infecciones por coronavirus: la protección dura poco tiempo y no te va a proteger frente a las reinfecciones asintomáticas, pero va a evitar ingresos en cuidados intensivos o fallecimientos.

JW. Y con los niños, ¿qué pasaría?

PO. Solo vacunaría a los niños en el supuesto de que esté convencido de que la vacuna es segura, dado que, en ellos, y en términos generales, la enfermedad no suele ser grave.

JW. ¿Cuál es su opinión sobre la inmunidad postpadecimiento? ¿y sobre los certificados de inmunidad?, con los conocimientos actuales ¿se pueden plantear?

PO. No. Incluso con un ensayo clínico controlado podríamos no llegar a conocer el nivel de inmunidad que sería protector, como ocurre con la vacuna de rotavirus. Podría conocerse comparando sueros de personas vacunadas protegidas con el de no vacunadas y por tanto no protegidas. Pero para conocer que la vacuna es protectora son esenciales los ensayos clínicos que midan la eficacia y que incluyan a un altísimo número de voluntarios.

JW. Todos se preguntan cuándo y cómo se reabrirá la sociedad. ¿Puede explicar la respuesta que a ese respecto editorializó en el New York Times?

PO. En lo primero que hay que pensar una y otra vez es en el grado de la transmisión de una persona a otra. ¿Es muy frecuente ese hecho en la población? El riesgo de la reapertura será menor en las sociedades poco densas poblacionalmente que en las grandes ciudades.

JW. En relación a la “reapertura, ¿son los tests un componente clave?, ¿cuántos más hagamos, mejor la llevaremos a cabo?

PO. Ciertamente ayudarían. El modelo sería el puesto en práctica en Alemania: muchos tests, serológicos y de presencia de virus. Algo similar lo ha puesto en marcha la ciudad de Nueva York.

JW. ¿Qué opina del anuncio que ha hecho Suecia respecto que para el mes de junio tendrá un 50% de población inmune?

PO. Creo que se ha equivocado con la actitud de laissez-faire. Su apuesta es que mediante la infección natural gozarán de una suficiente inmunidad poblacional que interrumpirá la circulación del virus, y si nos fijamos en los cuatro coronavirus humanos que anualmente circulan en el país, no creo que eso vaya a ocurrir. Coincido con Bill Gates: “la única manera de disponer de una verdadera inmunidad poblacional es con una vacuna de disponibilidad universal”.

JW. ¿Cree que existen las reinfecciones o son un fallo en la precisión de los tests?

PO. Pienso que pueden existir y que la infección natural probablemente proteja frente a la enfermedad moderada-grave en el caso de una reinfección, tal como pasa con las infecciones por rotavirus. Con la vacuna puede suceder lo mismo ya que es muy poco probable que se comporte mejor que una infección natural.

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Miscelánea pandemíca: nueva vacuna en ensayos clínicos, las falsas expectativas y los aspectos científicos, legales y de equidad de los certificados inmunitarios

7/05/2020

Tras los voluntarios europeos, han sido los participantes norteamericanos en los ensayos clínicos fase I-II de la vacuna frente al COVID-19, BNT162, los que ya han recibido las primeras dosis. En estas fases se pretende determinar la seguridad, la inmunogenicidad y la dosificación óptima de cuatro vacunas candidatas que utilizan una plataforma de ARN mensajero que vehiculiza la espícula proteica S de la cubierta del virus. Para la “escalada” de dosis se reclutarán 360 personas sanas en dos cohortes de edad, 18 a 55 y 65 a 85 años, comenzando por los primeros y si la dosis seleccionada cumple con los parámetros especificados, se pasará a vacunar a los de mayor edad. Los centros participantes son la NYU Grossman School of Medicine, la University of Maryland School of Medicine, a los que se unirán más adelante la University of Rochester Medical Center/Rochester Regional Health y el Cincinnati Children’s Hospital Medical Center.

El tránsito de los ensayos preclínicos a las fases clínicas solo ha durado menos de cuatro meses al haber aprovechado la experiencia que BioNTech tenía con las plataformas de mARN. El programa de desarrollo de la vacuna se lleva conjuntamente entre la compañía alemana BioNTech y la estadounidense Pfizer. La primera es la responsable del suministro de las dosis necesarias para las fases clínicas que se fabrican en plantas europeas. Como anticipo a la conclusión exitosa de los ensayos, ambas firmas trabajan para incrementar la fabricación de dosis para suministrarlas a la mayor brevedad y particularmente a los países que más lo necesiten.

En relación a las noticias que circulan en las que se da crédito a que para el próximo septiembre habrá dosis de vacuna para los alumnos de los colegios y universidades de los Estados Unidos, los expertos consultados por STAT Health coinciden en que si hubiera para entonces una vacuna segura y eficaz, serían los aproximadamente 156 millones de sanitarios en todo el mundo los que deberían recibirla con carácter prioritario. Alguno de los consultados no cree que esté disponible para la población en general hasta la segunda mitad de 2021……………..y siempre que fuera todo bien.

A vueltas con el “pasaporte inmunitario” se ha publicado con fecha cuatro de mayo un esclarecedor “comment” en la revista The Lancet. A juicio de la autora, Alexandra Phelan, de la Universidad de Georgetown, esos pasaportes plantean considerables retos científicos, prácticos, equitativos y legales.

Desde la perspectiva científica, y tal como lo ha explicitado la Organización Mundial de la Salud, hay que ser cauteloso con la precisión de esos tests en tanto en cuanto hasta ahora se desconoce si la presencia de anticuerpos es sinónimo de inmunidad, y si es así, cual sería la concentración subrogada de protección. Además, a escala individual y desde un punto de vista práctico, la posibilidad de falsos positivos pudiera conducir a cambios en el comportamiento a pesar de continuar siendo susceptibles a la infección. Por otra parte, podrían imponer una especie de restricción artificial respecto de quien puede y quien no puede participar en actividades sociales, cívicas y económicas. Además, se podría crear un perverso incentivo para aquellos que persigan contraer la infección deliberadamente para poder acceder a un puesto de trabajo. Esta inequidad se uniría a las ya existentes de género, raza, etnia y nacionalidad.

Legalmente, y bajo las normas internacionales de los derechos humanos, los Estados deben evitar la discriminación: un pasaporte inmunitario socavaría el derecho a la salud de los individuos y de la población debido a los perversos incentivos que crearía. En ningún supuesto puede considerarse similar al certificado de vacunación frente a la fiebre amarilla: la vacuna frente a esta enfermedad es un bien social y el pasaporte incentiva la infección. Una vez que se disponga de una vacuna que sea accesible a toda la población mundial, se podría incluir la exigencia de disponer de un certificado de vacunación frente al COVID-19 en las recomendaciones emitidas bajo el paraguas del Reglamento Sanitario Internacional de la OMS.

Un último e importante dato. En una “comunicación breve” aparecida en el International Journal of Antimicrobial Agents, científicos franceses han concluido que el SARS-CoV-2 ya estaba circulando en la vecina Francia a finales del pasado diciembre.

 

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Lecciones aprendidas de las pandemias gripales: el futuro de la pandemia por Covid-19

6/05/2020

 

Primera entrega de una serie de documentos que reflejan el punto de vista acerca de la pandemia por COVID-19 del Center for Infectious Disease Research and Policy (CIDRAP) de la Universidad de Minnesota, en el que colaboran grandes expertos en el campo de las enfermedades infecciosas.

En esta primera, de fecha 30 de abril, colaboran entre otros, Michael Osterholm director de CIDRAP y Marc Lipstich del Departamento de Epidemiología de la Harvard TH Chan School of Public Health. Se dibuja una imagen de la situación actual de la pandemia por COVID-19 y se detalla su comportamiento, que está más próximo al de las pandemias gripales que ha padecido la humanidad que a las enfermedades por coronavirus descritas en la literatura. En líneas generales, se puede inferir que bien puede durar de 18 a 24 meses, especialmente si se tiene en cuenta que en este momento es probable que solo entre el 5% y el 15% de la población de los Estados Unidos esté infectada.

Introducen esta primera entrega con lo inesperado de la diseminación global en cuestión de unas pocas semanas, que cogió con la guardia bajada a toda la comunidad, y con lo impredecible de su evolución futura habida cuenta de que la epidemiología de los brotes de otras enfermedades por coronavirus, SARS-CoV-1 y MERS, es sustancialmente distinta. El modelo con el mejor se podría comparar es con el de las pandemias gripales, que, desde 1700, la humanidad ha sufrido. Al menos ocho de las cuatro han ocurrido desde 1900 (1918-19, 1957, 1968 y 2009).

A continuación, pasa revista a las similitudes y diferencias clave entre ambas infecciones. En cuanto a las similitudes destaca que en ambos casos aparece un patógeno vírico completamente nuevo frente al que nadie tiene inmunidad previa, ambos se diseminan por vía respiratoria mediante gotas de gran tamaño, con los dos virus hay transmisión en etapas presintomáticas y los dos pueden infectar a millones de personas en cuestión de muy poco tiempo. No obstante, también existen grandes diferencias. El periodo de incubación en el caso de la gripe es de 2 días (1 a 4) mientras que el del SARS-CoV-2 es de 5 días (2 a 14), y la fracción de asintomáticos también es distinta, 25% para este último y del 16% para la gripe. Un aspecto trascendental en la epidemiología es el de la excreción vírica en la fase presintomática: varios días para el SARS-CoV-2 y de 1 a 2 días para la gripe.

Todos los factores expuestos contribuyen a la transmisibilidad del virus, que se puede cuantificar mediante el cálculo del número reproductivo básico, Ro, que no se ve influenciado por la inmunidad de rebaño, natural o vacunal, o mediante el número reproductivo efectivo, RE, que es parecido al anterior pero que no depende de tener una población enteramente susceptible. Pues bien, no se puede determinar con precisión el Ro para el SARS-CoV-2 pero en China y en las fases iniciales de la pandemia se estimó entre 2.0 y 2.5. Para la gripe ha variado según las distintas pandemias pero las estimaciones siempre han estado por debajo de 2.

Abordan, seguidamente, las lecciones “clave” de las pasadas pandemias gripales. En las ocho surgidas desde 1700 no se ha demostrado un claro patrón estacional: dos aparecieron en invierno en el hemisferio norte, tres en la primavera, una en el verano y dos en el otoño. Siete tuvieron un pico precoz con un segundo seis meses más tarde para desaparecer en cuestión de meses. El curso de algunas pandemias no se modificó sustancialmente con la vacunación, excepto para la de 2009/2010 y en tres de ellas la cepa gripal A se “humanizó” gradualmente reemplazando a la previamente circulante.

El análisis de la epidemiología de estas pandemias puede proporcionar algún indicio de lo que va a ocurrir con COVID-19. Primero, es probable que su duración sea de 18 a 24 meses a medida que vaya apareciendo la inmunidad comunitaria. En base a los escasos datos de seroprevalencia disponibles, que sugieren que solo se ha infectado una pequeña fracción de la población, la adquisición de esta inmunidad llevará su tiempo. Teniendo en cuenta la transmisibilidad del SARS-CoV-2, se necesita que sea inmune entre el 60% y el 70% de la población para que se pueda alcanzar el umbral de la inmunidad comunitaria que haga finalizar la pandemia. Este escenario puede complicarse por el hecho de que no se conoce la duración de la inmunidad natural y por la implantación de una vacunación masiva que no parece que sea factible hasta algún momento de 2021.

De la experiencia de pasadas pandemias gripales se pueden plantear diferentes escenarios de la evolución con sus correspondientes medidas de mitigación:

. Escenario 1. A la primera oleada en la primavera de 2020 le seguiría una serie de pequeñas oleadas repetitivas hasta el verano para ir poco a poco descendiendo la incidencia en un periodo de uno a dos años.

. Escenario 2. Una primera oleada en la primavera sería seguida por una gran segunda en otoño/invierno y unas menos intensas a lo largo del año 2021. Este patrón sería similar al que se observó en la pandemia gripal 1918/19, en la de 1957/58 y en la de 2009/10.

. Escenario 3. Tras la oleada de esta primavera aparecería un periodo de baja actividad (slow-burn) pero sin un patrón claro y definido. Es poco probable y aunque seguiría habiendo casos y fallecimientos, no precisaría de la reinstauración de las medidas de mitigación.

Concluyen el capítulo con que sea cual sea el escenario que siga la pandemia por COVID-19 (asumiendo que se han puesto en marcha medidas de mitigación más o menos consistentes) hay que estar preparados para una actividad significativa del virus al menos hasta 18 o 24 meses más. A medida que la pandemia vaya decayendo, es probable que el SARS-CoV-2 continúe circulando entre nosotros para sincronizarse a un patrón estacional con patogenicidad menguante, tal como han hecho otros coronavirus menos patógenos del tipo de los coronavirus OC43 y HKU1.

 

 

 

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