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Innovaciones para la vacunación masiva y urgente de la población

13/05/2020

Artículo de opinión aparecido en la revista Vaccine acerca de las innovaciones que se pueden acometer en una situación pandémica para poder llevar a cabo una vacunación masiva y urgente de toda la población. Está firmado por investigadores pertenecientes a la John Hopkins Bloomberg School of Public Health.

Introducen el artículo con una afirmación: “el control global de una pandemia infecciosa precisa de una intervención ubicua de salud pública como es la vacunación masiva”. Pero hasta ahora los grandes esfuerzos llevados a cabo por los investigadores para avanzar en la Vacunología pandémica se han centrado, básicamente, en los aspectos de investigación y desarrollo. Comparativamente se ha prestado menos atención a modernizar y a optimizar otros aspectos del tipo de manufactura, distribución y administración. La actual pandemia por Covid-19 subraya la necesidad de acelerar los preparativos de lo que podría ser una vacunación masiva.

Exponen a continuación los resultados de dos estudios cualitativos que los autores realizaron en relación a la fabricación de vacunas y a las capacidades de administración en el contexto de emergencias infecciosas.

Fabricación de vacunas

Como resultado de los limitados mercados y de los retos técnicos, las innovaciones en la fabricación de vacunas han sido lentas. A la vista de la actual pandemia y de la experiencia con la vacuna frente al virus Ebola, tanto la Fundación Bill y Melinda Gates como la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) se han comprometido públicamente a apoyar la construcción de nuevas plantas de fabricación de las vacunas más prometedoras, antes incluso de comprobar resultados positivos en los ensayos clínicos. Se trata, en síntesis, de superar el enfoque tradicional a la respuesta pandémica consistente en el almacenamiento, readaptaciones de plantas existentes o construcción de nuevas instalaciones. Los autores vislumbran tres métodos para acortar el tiempo necesario para una vacunación masiva:

  1. Mejora continua y uso de plataformas que acorten la fase preclínica del desarrollo. Desde una perspectiva tecnológica avanzada, las vacunas de vectores, de péptidos y las de ADN y ARN pueden ofrecer capacidades “plug and play” (enchufar, conectar y usar) y resultar particularmente prometedoras.
  2. Fabricación flexible y procesos regulatorios acoplados a plataformas tecnológicas que en última instancia faciliten la disponibilidad de nuevas vacunas.
  3. En último lugar, priorizar inversiones por parte de los gobiernos y agencias en plantas geográficamente distribuidas para poder aumentar la producción y facilitar el acceso a las vacunas allí donde más se necesiten. A modo de ejemplo, el 80% de las vacunas que consume el mundo occidental las fabrican cinco compañías ubicadas en Europa o en los Estados Unidos.

Aunque los autores reconocen, respecto de los puntos anteriores, que se han hecho progresos invirtiendo en tiempo y recursos, se necesita un apoyo financiero adicional de los gobiernos, de las ONG´s y de las organizaciones filantrópicas para visualizar un mundo capaz de producir con rapidez miles de millones de dosis de vacuna frente a un patógeno como al que nos enfrentamos ahora.

Administración de vacunas

Partiendo de que casi con toda seguridad las vacunas frente al SARS-CoV-2 se administrarán por vía intramuscular, los autores proponen una combinación de nuevas tecnologías y estrategias que aceleren la vacunación masiva de la población. Como potenciales vías sugieren la de las formulaciones líquidas o las intranasales, aunque también podrían utilizarse los parches con microagujas, las tabletas o los geles orales sublinguales. A pesar de que las tecnologías mencionadas se encuentran en el “pipeline” de muchas farmacéuticas, se necesita una inversión muy sustancial para hacerlas de uso común y una modificación profunda del panorama regulatorio, logístico y financiero para incentivar y facilitar el desarrollo de las tecnologías de la nueva generación de vacunas.

Algunas tecnologías alternativas de administración pueden permitir nuevos enfoques en la administración de vacunas en una campaña masiva. La Streamlined Vaccine Administration es un marco propuesto para que pueda tener lugar la administración de una vacunación sin la participación de un sanitario, bien autoadministrada o bien facilitada por un trabajador comunitario de servicios de salud. Al no depender de un entrenamiento intensivo se puede facilitar en gran medida una campaña masiva de vacunación. La autoadministración ya ha llegado a buen puerto, en cuanto a éxito y tolerancia, a propósito de la segunda ronda de vacunaciones frente al cólera en Bangladesh, pero tiene una pega: puede asociarse con un incorrecto uso o con una falta de cumplimiento.

Aunque la mayoría de las vacunas frente al SARS-CoV-2 que puedan llegar a la población se administrarán por la vía tradicional, dado que tienen que estar disponibles en el menor tiempo posible, las agencias de salud pública deberían evaluar la factibilidad, costes, aceptabilidad social e implicaciones prácticas en salud de las estrategias de vacunación masiva mediante vías alternativas de administración. Incluso si estas estrategias no pudieran hacerse efectivas para esta pandemia por motivos financieros, regulatorios o de tipo práctico, sí debería priorizarse el desarrollo de nuevas herramientas que permitan implantar programas de vacunaciones masivas con mayor rapidez.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D

Pediatra. Comité Editorial A.E.V

 

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La comunicación efectiva en tiempos pandémicos

12/05/2020

Segunda entrega de la serie que CIDRAP está publicando bajo el título “COVID-19: The CIDRAP Viewpoint”. En esta ocasión trata de la comunicación efectiva de los riesgos asociados a la pandemia con el propósito de evitar confusión y ansiedad entre la población. Los seis principios que a continuación se exponen, de manera sucinta, están bastante bien consolidados por expertos en salud pública y en comunicación en épocas de crisis. La autoría de esta entrega recae en los expertos en comunicación Dr. Sandman y Dr. Lanard.

El primer principio es el de no tranquilizar en demasía (over-reassure) con mensajes que endulzan las malas noticias al objeto de mantener la calma entre la población. Suele ser el error más común en la comunicación y genera sensación de abandono en una población asustada. Esos mensajes, además, generan menor credibilidad en los líderes. La franqueza y la sinceridad ante las malas noticias de ahora o futuras pueden, paradójicamente, resultar calmantes. Algunos líderes de países, Nicola Sturgeon, Angela Merkel, Lee Hsien Loong (Singapur) y Jacinda Ardern (Nueva Zelanda), han rechazado consistentemente ese tipo de mensajes “sobretranquilizadores” y han argumentado mensajes dramáticos con pasión, emoción y empatía.

En este primer punto también se puede incluir la celebración de la consecución de objetivos clave (milestones), sin “sobrerrepresentación”, tal como algunos sanitarios y periodistas han hecho al conseguir grandes objetivos en esta pandemia, parafraseado a W. Churchill: “no es el final, ni siquiera el comienzo del final, pero es, quizás, el final del comienzo”.

Un segundo principio es el de “proclamar la incertidumbre” (proclaim uncertainty). Paradójicamente es más creíble que el exceso de confianza (overconfidence) y mitiga la sorpresa si cambias de opinión por la propia evolución de la pandemia. En definitiva, “se dice la verdad” pero se sigue actuando.

Si existieran opiniones discrepantes, se deben reconocer, respetarlas y dejar claro que el tema en cuestión queda pendiente. Por otra parte, no se debe invocar a “la ciencia” como garante de que estamos en lo cierto, ya que eso es lo contrario de proclamar incertidumbre: es proclamar la infalibilidad.

“Reconocer, abordar y expresar emociones” es el tercer principio. Hagas lo que hagas, no digas a la audiencia que no tenga miedo. Los líderes más efectivos son aquellos que reconocen sus temores y los muestran. El objetivo no es dar la impresión de que no puedes solucionar una situación, sino lo contrario, demostrar que puedes asumir tus miedos de la misma manera que lo puede hacer el público. Este, quiere ser liderado por personas fuertes que también sean capaces de mostrar su “humanidad”, sin que sus emociones les sobrepasen.

El cuarto principio recaería en “dar a la población algo que hacer para mantener su salud”. La preparación pandémica no es solo cosa de los gobiernos, también lo es de nosotros. El gobierno no puede lavarse las manos, llevar mascarillas o quedarse en casa por nosotros. Ningún líder debe olvidar decirle a su población que tiene que cumplir con su parte. “La acción alivia la ansiedad”.  La gente que activamente hace algo para su protección y la de los otros maneja mejor el miedo y tiende menos a la negación del problema. Más que prescribir acciones para la población es ofrecerles un “menú de acciones” para que, además, tengan la capacidad de decisión.

Un principio clave es admitir y pedir disculpas por los errores cometidos por dos motivos. Por una, la culpa es como un balancín que si te echas mucha culpa otros te culparán menos y, por otra parte, el proceso del olvido comienza con el reconocimiento del error. Es difícil olvidar a aquellos que no admiten su culpa. El error más común en esta epidemia ha sido subestimar la gravedad del COVID-19.

El sexto y último principio es el de compartir dilemas. Si reconocer las incertidumbres es difícil, más lo es reconocer que no sabemos qué hacer. El más común en esta pandemia ha sido el conjugar las consideraciones de salud con las económicas. No se trata de un dilema científico aunque la discusión e implantación esté informada por la evolución de su conocimiento. Es un dilema político en el que la pregunta acerca de cuál es la mejor manera de relajar el confinamiento debe ir precedida de cómo desengañar al público del mito de que, salvo un milagro, la pandemia llegará a su fin en unos meses.

Finalizan este principio con unas palabras dirigidas a los políticos:

. No pretendan o imaginen que los expertos resolverán el dilema por ti.

. No planificar en función de nuestras esperanzas aunque todos esperemos un milagro.

. Entre las opciones reales, exponer por cual nos inclinamos y el por qué.

. Reconoce respetuosamente que otros líderes políticos se enfrentan al mismo dilema y, a veces, con decisiones diferentes.

. Sé franco con los aspectos negativos de tu opción favorita.

. Sé franco con las dificultades que esperas encontrarte.

. Aun después de implantar una decisión, mantente abierto a las sugerencias de la población, y

. Comparte el dilema con sentimientos y con humildad por la dificultad a la que te enfrentas y tendrás una oportunidad para que te apoye tu gente.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

 

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La velocidad sideral y los problemas de seguridad

11/05/2020

Muy interesante artículo de reflexión de Barney Graham, miembro del Vaccine Research Center del National institute of Allergy and Infectious Diseases de los Estados Unidos, publicado en la prestigiosa revista Science, en el que pone el acento en un asunto clave: “La urgencia en disponer de una vacuna frente al SARS-CoV-2 debe incluir el evitar los problemas de seguridad que pudieran derivarse”.

Inicia su exposición con los altísimos beneficios -mortalidad, disrupción económica y ajustes drásticos en nuestra manera de vivir- que se pueden obtener cuando tengamos una buena vacuna y particularmente si llegara a tiempo para evitar brotes repetidos o mantenidos. Prosigue con el tiempo necesario para desarrollar vacunas, que se mide por décadas, de manera que supondría un hito sin precedentes si para finales de 2020 o incluso para 2021 tuviéramos vacunas aprobadas y en cantidades suficientes para su distribución a gran escala. Bien es verdad que las nuevas plataformas de fabricación, el diseño de antígenos basados en la estructura, la biología computacional y la ingeniería proteica han proporcionado herramientas para elaborar vacunas más precisas y más rápidamente.

Estas nuevas técnicas nos permiten clasificar las vacunas víricas en dos categorías: las basadas en genes en las que las células del huésped producen las proteínas codificadas por las secuencias génicas y que incluyen a las vacunas atenuadas, las de vectores recombinantes o las de ácidos nucleicos, y las basadas en antígenos proteicos que, a su vez, incluyen las víricas completas e inactivadas, las de proteínas individuales o las de proteínas agrupadas como partículas (VLP), todas ellas fabricadas in vitro. De todas ellas, las de vectores recombinantes y las de ácidos nucleicos serían las que mejor se ajustarían a una rápida fabricación ya que se adaptarían más fácilmente a las plataformas de fabricación en unas tecnologías en las que tanto las cadenas de suministro como los procesos posteriores son idénticos para cada producto. Adicionalmente, se alcanzaría la precisión de esas vacunas al conocer la estructura atómica del antígeno vacunal y que se conservan los epítopes “diana”.

A este particular, incide en el antígeno spike S, utilizado en la mayoría de las vacunas prototipo, y en su correcta presentación a las células del sistema inmune para que se conserven los epítopes requeridos para desencadenar una buena respuesta de anticuerpos neutralizantes de alta calidad. También se puede manipular la formulación y presentación de la vacuna candidata para que produzcan respuestas con propiedades antivíricas mediante la inducción de células CD8+T y de respuestas inmunes celulares CD4+ helper 1 cell-type.

De igual modo, si se decide utilizar adyuvantes no solo se puede mejorar la magnitud y la duración de las respuestas humorales generadas por las vacunas proteicas, sino también modular esas respuestas mediante la modificación de los patrones de expresión de citoquinas.

La segunda parte del artículo lo emplea el autor para abordar aspectos relacionados con la seguridad, que al administrarse a personas sanas, siempre debe ser el objetivo primario de cualquier vacuna, y en este sentido existe el riesgo de que la vacunación provoque una mayor gravedad tras una posterior infección por SARS-CoV-2. Este hecho ya ha ocurrido con anterioridad con vacunas enteras inactivadas formuladas con adyuvante alumínico. En concreto, en una enfermedad de gatos causada por coronavirus y en una respiratoria infantil causada por otro virus no relacionado con el anterior.

Estas reacciones no deseadas se pueden clasificar en dos síndromes diferentes: uno es debido a la potenciación dependiente de anticuerpos (antibody-dependent enhancement, ADE) y el otro es el de la potenciación de la enfermedad respiratoria asociada a la vacuna (vaccine associated enhanced respiratory disease, VAERD). El síndrome ADE, descrito en la peritonitis infecciosa del felino- previamente vacunado con coronavirus inactivado- provoca una vasculitis sistémica, debida, probablemente, a una respuesta de anticuerpos postvacunales no neutralizantes, bien por concentración insuficiente, poca afinidad por el antígeno o por una especificidad incorrecta. Aunque el fenómeno ADE ha ocurrido in vitro con el virus SARS-CoV-1, no hay datos experimentales in vivo que muestren que sea relevante en la fisiopatología de ese coronavirus respiratorio.

Por el contrario, el VAERD es una entidad distinta que se manifestó en los sesenta al vacunar a niños con un virus respiratorio sincitial inactivado con formalina. La vacunación de aquellos con antígenos incorrectamente conformados dio lugar a dos fenómenos inmunológicos que se manifestaron con una potenciación del cuadro respiratorio tras contactar con el virus salvaje.

Uno se debió al relativamente alto cociente de anticuerpos que se unen, pero no neutralizan, al virus, lo que provoca, en situaciones de alta carga vírica, el depósito de complejos inmunes y la correspondiente activación del sistema del complemento que contribuyó a la inflamación y a la obstrucción de la vía aérea. El otro fenómeno fue el de la aparición de una inflamación alérgica con respuestas predominantes celulares del tipo Th2 que resultaron en una disfunción aérea y un retraso en el aclaramiento del virus. Las consecuencias de la administración de la vacuna inactivada fueron la hospitalización del 80% de los vacunados que se infectaron -con dos fallecidos- frente al 5% que recibió placebo.

A partir de aquí reflexiona sobre las maneras de evitar que esos fenómenos aparezcan tras el uso poblacional de las vacunas que se comercialicen. Para ello es capital la demostración del potencial de la vacuna en cuanto a generar anticuerpos neutralizantes tanto en las fases iniciales de los ensayos clínicos como en los modelos animales en los que se tendría que demostrar la protección frente a la replicación vírica y enfermedad tras un challenge. También es crítico utilizar antígenos correctamente conformados para que puedan inducir respuestas de alta calidad con anticuerpos funcionalmente relevantes y que eviten la aparición de anticuerpos no neutralizantes y con respuestas mayoritarias de Th2.

Teniendo en cuenta lo anterior, existe, por otra parte, el riesgo de demorar los ensayos clínicos para disponer de un completo perfil de seguridad de la vacuna en animales. En medio de una devastadora pandemia, parece razonable querer ciertas cualidades de las vacunas candidatas y comenzar la fase I en base a datos preliminares de inmunogenicidad en animales, para ampliar los ensayos en base a la inmunogenicidad en humanos y a la evidencia de protección en modelos animales. Se podría plantear entrar en las fases II y III de eficacia, con miles de voluntarios, cuando se dispusiera de evidencias adicionales de la seguridad en animales vacunados con dosis limitantes de antígeno para observar la aparición de infecciones breakthrough tras un challenge de SARS-CoV-2.

El autor finaliza su excelente exposición con: “Una evaluación juiciosa de las vacunas candidatas en adultos sanos, en paralelo con estudios en los modelos animales, y coincidentes con el proceso de fabricación de vacunas a gran escala, supone un gran paso hacia adelante con un riesgo mínimo para los candidatos, y con el potencial de los enormes beneficios que se derivarían de la aceleración del proceso de desarrollo de una vacuna frente al COVID-19.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

 

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Los niños como diseminadores víricos: las mutaciones del SARS-Cov-2 y los artículos «preprint»

10/05/2020

El papel de los niños como diseminadores del virus ha constituido una pregunta clave desde los primeros días de la pandemia. Para intentar descifrar el enigma, la revista Nature entrevista a Alasdair Munro, especialista en infectología pediátrica del Hospital de Southampton en Inglaterra.

Una vez que algunos países están permitiendo la vuelta de los escolares a las aulas tras semanas de confinamiento, se va a intentar averiguar el papel que juegan. Por una parte, los niños han supuesto una pequeña fracción de los casos confirmados de Covid-19 y de ahí que algunos científicos se pregunten si los niños tienen menos posibilidades de infectarse que los adultos. Son estos científicos los que defienden la reapertura de las escuelas, mientras otros son más cautos en la vuelta al pensar que en realidad la incidencia de la enfermedad es menor porque no se han expuesto al virus con tanta intensidad- con los centros docentes cerrados-, además de que han sido objeto de menos pruebas diagnósticas al presentar una sintomatología más leve.

Si contribuyen de manera importante a la diseminación se verá en las próximas semanas en los países que han autorizado la reapertura de centros docentes, aunque para zanjarlo, se requerirían estudios poblacionales de alta calidad y con reclutamientos masivos que incluyan marcadores séricos de infecciones previas.

Simultáneamente a ese aspecto se está estudiando la respuesta inmune para averiguar el porqué de los síntomas más leves. A este respecto, un estudio llevado a cabo en China aparecido en The Lancet Infectious Diseases encontró que los menores de diez años tenían las mismas posibilidades de infectarse que los adultos aunque con síntomas menos graves, dato coincidente con un estudio alemán más reciente. Frente a esos hallazgos, otros procedentes de Corea del Sur, Italia e Islandia, con mayor número de tests realizados, observaron tasas más bajas. Otro, procedente de China y aparecido con posterioridad apunta a que por cada niño infectado menor de quince años había tres convivientes infectados entre 20 y 64 años.

Más complejo aun es conocer si los niños infectados contagian igual que los adultos. Un virólogo de la Universidad de Queensland, en un metaanálisis no publicado todavía, recogido en Nature Briefing, ha encontrado que los niños muy infrecuentemente son los primeros en llevar la infección a sus casas. Este trabajo ha sido criticado por posibles sesgos y en cualquier caso la pregunta sería: ¿si otros virus se transmiten de adultos a niños y a la inversa, por qué el SARS-CoV-2 iba a ser la excepción? De hecho en otro estudio preprint llevado a cabo en Alemania se ha constatado que los niños infectados tienen la misma cantidad de ARN vírico que los adultos.

En lo que sí hay coincidencias es en que el cuadro clínico es menos grave en los niños. Ello podría deberse al menor número de receptores pulmonares ACE2, a una mayor exposición a los coronavirus que causan los catarros invernales comunes con generación de inmunidad cruzada, o a una respuesta inmune más “apropiada” que origina menor tormenta de citoquinas y por ende menor daño tisular.

A pesar de esa mayor benignidad, hay reportes recientes de cuadros inflamatorios en niños similares a los de la enfermedad de Kawasaki, lo cual no tiene nada de extraño ya que esa patología se asocia al padecimiento de muchas enfermedades víricas.

Y, ¿qué pasa con las mutaciones del virus?

Este tema lo aborda una newsletter publicada en The Atlantic y recogido en Nature Briefing.

Los expertos consultados coinciden en que hasta ahora solo hay evidencias de la existencia de una sola cepa. Cuando un virus infecta a un huésped hace copias de sí mismo duplicando sus genes, lo que puede conducir a errores de transcripción -mutaciones-, que en la vida real suponen una parte normal y habitual de la virología. De una manera natural los virus van acumulando mutaciones a la vez que se diseminan. A medida que progresa una epidemia, le crecen nuevas ramas al árbol familiar -linajes- que no son otra cosa que el virus parental pero con algunas mutaciones. Estos nuevos linajes no suponen, automáticamente, la aparición de una nueva cepa. En ocasiones, muy poco frecuentes, esas mutaciones le pueden hacer variar en cuanto a la facilidad de diseminación, a la virulencia, a la antigenicidad o a la resistencia a los antivíricos, aunque lo más común es que no afecten a esas propiedades del virus -mutaciones silentes o cosméticas-. En general, se habla de diferentes cepas cuando hay cambios significativos en las características del virus, como suele ocurrir anualmente con el virus de la gripe.

El coronavirus muta a la décima parte de la velocidad con lo que lo hace el virus de la gripe, y, por supuesto, desde su aparición a finales de 2019, ha sufrido mutaciones pero no más de las que los científicos habían previsto y, que en ningún caso, afectan sustancialmente a sus características.

En el contexto de las mutaciones, un artículo publicado en Los Angeles Times el pasado 5 de mayo, hablaba de que unos científicos de Los Alamos National Laboratory habían identificado una cepa dominante más contagiosa que la primitiva, que pasó desde Europa a la costa este de los Estados Unidos. Los expertos concluyen que siendo meritorio el trabajo,” a corto plazo es poco probable que se vayan a definir nuevas cepas”.

Aunque los estudios de la evolución vírica son básicos, no van a modificar de momento la respuesta al panorama sanitario. Nathan Grubaugh de la Yale School of Medicine ha dicho: “lo único que provoca una mutación es distraernos de lo que en realidad debemos estar centrados”.

Como última nota y en relación a los artículos preprint, se ha llegado a un acuerdo para implantar nuevas normas de publicación para combatir la diseminación  de información que puede llamar a engaño y a mala praxis. Según la editora de British Medical Journal, Theodora Bloom, el papel de una revista científica es decir: “este artículo ha sido concienzudamente revisado y en el que se puede confiar, y no decir que ha visto la luz tan rápido como nos ha sido posible”.

Traducido y adaptado por José A. Navarro-Alonso. M.D.

Pediatra. Comité Editorial A.E.V.

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Los “efectos positivos” de la pandemia… al menos en algunos países. Más vacunas se unen a la carrera pandémica

9/05/2020

El periodista científico de Seattle y doctor en Medicina, Bryn Nelson, aborda en clave irónica las valiosas lecciones que la pandemia ha proporcionado a la salud pública, al menos a la de los Estados Unidos.

Los investigadores y los médicos han notado algunos aspectos positivos, curiosos e inesperados, en el comportamiento humano durante la pandemia por Covid-19: los cielos son más azules, hay menos accidentes de tráfico, la criminalidad desciende y algunas enfermedades infecciosas están disminuyendo en las consultas hospitalarias.

No obstante, otros cambios son más cuestionables: la caída en picado de enfermos que acuden a las urgencias hospitalarias por ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares por miedo a contraer el coronavirus pandémico; las llamadas a los centros de información de tóxicos han aumentado un 20% por consumo de lejía y desinfectantes y las correspondientes a los teléfonos de prevención de suicidios se han multiplicado exponencialmente. A todo ello habría que sumar el incremento del uso de alcohol y drogas, el de las dietas poco saludables y la ausencia de ejercicio físico.

Ahora bien, los médicos, investigadores y los oficiales sanitarios del país coinciden en que la pandemia ha generado algunos efectos positivos sobre la salud derivados de cambios sustanciales en el comportamiento humano. Especialmente remarcable es que el público es más receptivo a aceptar los mensajes de salud pública y a actuar en consecuencia. Una pediatra hospitalaria de San Diego ha comentado el brusco y radical descenso de los ingresos por enfermedades respiratorias como gripe, parainfluenza, VRS y metapneumovirus humano, debido, muy probablemente, a la prolongada cuarentena que ha motivado el cierre de guarderías y colegios y a la adquisición de hábitos saludables de lavado de manos e higiene personal. Los niños están aprendiendo qué son los gérmenes y cómo se diseminan.

Pero aunque ha aumentado la violencia doméstica y la economía ha caído en picado, los crímenes, los robos callejeros y el tráfico también han descendido considerablemente. La NASA ha documentado una reducción de la polución del aire hasta en un 20%-30% en las grandes ciudades del mundo. Según la universidad de Stanford, esa mejora en la calidad podría, solo en la República Popular China, salvar la vida de 4000 niños menores de cinco años y la de 70000 adultos de más de setenta. Por tanto, se podría asegurar que “una pandemia es una terrible manera de mejorar la salud medioambiental”.

En cuanto a los accidentes de tráfico, la Universidad de Davis-California ha estimado que los producidos en las autopistas de ese Estado, incluyendo los que cuestan vidas humanas, han descendido a la mitad desde el 19 de marzo cuando se decretó el confinamiento. Esta reducción puede suponer un ahorro a las arcas públicas de hasta 40 millones de dólares diarios. Un efecto indeseable de la caída del tráfico es el incremento de infracciones por exceso de velocidad.

Esta mayor concienciación acerca de los mensajes de salud pública se ha manifestado en el aumento de la demanda de información en las consultas de enfermedades de transmisión sexual, al evitar los contactos casuales con nuevos partners. Este fenómeno también se ha observado en Portugal. Una dermatóloga del Hospital de Lisboa ha dicho que espera una reducción de esas patologías durante el periodo que dure confinamiento.

El autor de este documento, publicado el cuatro de mayo, concluye con: “ la gente está ahora más concienciada de que nada realmente importa cuando se pierde la salud, y, este hecho, puede constituir la fuerza motriz que conduzca a tener hábitos más saludables”.

En otro orden de cosas, es en esta ocasión el laboratorio Sanofi el que se suma a las iniciativas para conseguir una vacuna frente a Covid-19 en asociación con GlaxoSmithKline y, de hecho, ya ha comenzado con los procesos de compras “a la avanzada” o con “preórdenes” con varios países. La joint-venture entre ambas compañías tuvo lugar hace un mes. El prototipo de vacuna lo aporta Sanofi y se basa en la plataforma que utiliza para su vacuna antigripal recombinante, mientras que GSK aporta su adyuvante ya autorizado para potencias la respuesta inmune. Los ensayos en humanos comenzaran el próximo septiembre con cientos de voluntarios para que, aunque en fase I, los datos puedan resultar más robustos ya que su intención es la de producir miles de millones de dosis. El proyecto ya ha recibido la aprobación del Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) del Departamento de Salud de los Estados Unidos.

Dado el apoyo de BARDA, las dosis que se produzcan las instalaciones de los Estados Unidos, se espera que vayan destinadas a sus ciudadanos. Ello ha suscitado ciertas preocupaciones en Europa.

Sanofi también se encuentra trabajando con otra compañía norteamericana, Translate Bio Inc, que utiliza como plataforma de entrega de antígeno al ARN mensajero.

 

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¿De verdad que tardará de 12 a 18 meses? Entrevista con el Dr. Paul Offit

8/05/2020

¿DE VERDAD QUE TARDARÁ DE 12 A 18 MESES? UNA ENTREVISTA CON EL DR. PAUL OFFIT

Por su interés manifiesto se reproduce una entrevista que el Dr. John White (JW), responsable médico de Medscape, mantuvo con el Dr. Paul Offit (PO), jefe del departamento de pediatría del Children´s Hospital of Philadelphia (CHOP), referente mundial en el campo de la Vacunología y autor de varios libros sobre la materia.

JW. Se habla mucho de las vacunas del COVID-19. Unos dicen que estará disponible para el próximo otoño y otros que se necesitan años. ¿Hay posibilidades de disponer de una vacuna?, ¿es realista la asunción de 12 a 18 meses?

PO. Le recuerdo que el tiempo medio que se necesita para la investigación y el desarrollo de una vacuna suele ser de unos veinte años. En lo que a mí concierne tuve la fortuna de ser parte del equipo del Children´s Hospital of Philadelphia que creó la vacuna reasortante bovina-humana frente a rotavirus. Esa empresa nos llevó 26 años. Si se siguen todos los pasos preceptivos del desarrollo, es lo que suele durar y, si pretendes que esté en el mercado en 12 o 18 meses, se van a omitir algunos pasos importantes.

JW. ¿Qué pasos serían esos?

PO. Lo primero es disponer de la “prueba de concepto”. En líneas generales, para esta prueba” se utilizará un modelo animal que enferme al ser inoculado con el virus y en
él ensayaremos alguna de las estrategias que se plantean más abajo para comprobar cual de ellas tiene el mejor comportamiento. Se ensayarán varias dosis de antígeno para medir la inmunogenicidad y poder correlacionarla con el subrogado de protección, al menos en el modelo animal, tras un challenge con virus salvaje.
A la hora de definir las estrategias, se decidirá cómo se quiere hacer la vacuna: ¿de virus enteros (hepatitis A), vivos atenuados (sarampión), de una fracción del virus (hepatitis B)? Luego nos preguntaríamos: ¿queremos que un vector vehiculice el antígeno?, es decir, ¿utilizaremos otro virus, inocuo, al que le incluimos un gen clonado que codifica la proteína espicular del SARS-CoV-2, tal como hacemos con el virus Ebola o el virus Dengue? o ¿haremos algo completamente novedoso, como utilizar las plataformas de ARN mensajero o de ADN para que en su carga génica incluyan esa proteína?
Una vez superada esa prueba se pasaría a los ensayos clínicos con cientos o miles de personas para determinar la dosis óptima que siendo muy segura genera una buena respuesta inmune. Por último, en la fase previa a la comercialización, fase III, se estudiaría la seguridad y la eficacia mediante un ensayo clínico controlado. En el caso de la vacuna frente al rotavirus participaron en el ensayo 70.000 niños, 30.000 en el de la vacuna antineumocócica conjugada y 35.000 en la del papilomavirus humano.

JW. A la vista de su respuesta, ¿Cómo es que se habla de 12 a 18 meses? Algunos dicen: “tenemos datos del SARS y son virus muy similares” mientras otros dicen: “el Reino Unido va muy avanzado, aguantemos con las medidas de mitigación ya que pronto estará la vacuna”.

JW. Entonces, ¿qué paso omitiría?

PO. Probablemente los estudios en el modelo animal. Pasaríamos directamente a las fases en humanos ensayando qué dosis es con la que se obtiene una respuesta inmune similar a la generada por la infección. Pero solamente con estos datos, la autoridad regulatoria de los Estados Unidos no aprobaría su comercialización. Se podría utilizar la estrategia de la vacunación frente al Ebola que se ensayó en Africa occidental: llevar a cabo un ensayo prospectivo controlado con 1.000, 3.000 o 6.000 personas para que se compruebe si es o no es eficaz, aun así no podríamos detectar un efecto adverso poco frecuente, y comenzaríamos a inocularla a miles de personas para en la “vida real” comprobar su seguridad y efectividad. La aprobación por la F.D.A. vendría con posterioridad.

JW. Utilizando esa estrategia, ¿cuánto tiempo nos llevaría?

PO. Aún así llevaría un par de años. En el “modelo Ebola” la vacuna se mostró efectiva y presentó algunos problemas, no graves, de seguridad.
JW. ¿Cuál es su opinión acerca de la construcción de plantas de fabricación paralelamente al desarrollo de las fases clínicas?

PO. Eso supondría una “fabricación en riesgo”. En otras palabras, construiríamos plantas e iniciaríamos la manufactura a gran escala a ciegas con la esperanza de que la vacuna sea segura y eficaz. En esta situación los Gobiernos podrían mitigar los riesgos. Por ejemplo, la Biomedical Advance Research and Development Authority, parte del US Department of Health and Human Services de los Estados Unidos ha donado a cinco compañías distintas 500 millones de dólares a cada una para mitigar al menos parte de ese riesgo.

JW. Pero volviendo al principio, ¿cuál es su mejor estimación?

PO. Dependería de lo que estaríamos dispuestos a aceptar y del miedo que le tengamos al virus. Para el personal de primera línea se podría comenzar a vacunar sin grandes ensayos de seguridad y efectividad. Si el virus mata a 1.000 o 2.000 personas diariamente, estaríamos dispuestos a aceptar cierto nivel de riesgo, pero si la vacuna mata a una de cada diez, pudiéramos no aceptarlo. En definitiva, se trataría del cociente riesgo/beneficio muy habitual en medicina, con una salvedad: si no has ensayado la vacuna en decenas de miles de personas, no puedes decir con confianza cómo de efectiva es o qué segura es; aunque sí puedes enfocar la situación haciendo similitudes con otras infecciones por coronavirus: la protección dura poco tiempo y no te va a proteger frente a las reinfecciones asintomáticas, pero va a evitar ingresos en cuidados intensivos o fallecimientos.

JW. Y con los niños, ¿qué pasaría?

PO. Solo vacunaría a los niños en el supuesto de que esté convencido de que la vacuna es segura, dado que, en ellos, y en términos generales, la enfermedad no suele ser grave.

JW. ¿Cuál es su opinión sobre la inmunidad postpadecimiento? ¿y sobre los certificados de inmunidad?, con los conocimientos actuales ¿se pueden plantear?

PO. No. Incluso con un ensayo clínico controlado podríamos no llegar a conocer el nivel de inmunidad que sería protector, como ocurre con la vacuna de rotavirus. Podría conocerse comparando sueros de personas vacunadas protegidas con el de no vacunadas y por tanto no protegidas. Pero para conocer que la vacuna es protectora son esenciales los ensayos clínicos que midan la eficacia y que incluyan a un altísimo número de voluntarios.

JW. Todos se preguntan cuándo y cómo se reabrirá la sociedad. ¿Puede explicar la respuesta que a ese respecto editorializó en el New York Times?

PO. En lo primero que hay que pensar una y otra vez es en el grado de la transmisión de una persona a otra. ¿Es muy frecuente ese hecho en la población? El riesgo de la reapertura será menor en las sociedades poco densas poblacionalmente que en las grandes ciudades.

JW. En relación a la “reapertura, ¿son los tests un componente clave?, ¿cuántos más hagamos, mejor la llevaremos a cabo?

PO. Ciertamente ayudarían. El modelo sería el puesto en práctica en Alemania: muchos tests, serológicos y de presencia de virus. Algo similar lo ha puesto en marcha la ciudad de Nueva York.

JW. ¿Qué opina del anuncio que ha hecho Suecia respecto que para el mes de junio tendrá un 50% de población inmune?

PO. Creo que se ha equivocado con la actitud de laissez-faire. Su apuesta es que mediante la infección natural gozarán de una suficiente inmunidad poblacional que interrumpirá la circulación del virus, y si nos fijamos en los cuatro coronavirus humanos que anualmente circulan en el país, no creo que eso vaya a ocurrir. Coincido con Bill Gates: “la única manera de disponer de una verdadera inmunidad poblacional es con una vacuna de disponibilidad universal”.

JW. ¿Cree que existen las reinfecciones o son un fallo en la precisión de los tests?

PO. Pienso que pueden existir y que la infección natural probablemente proteja frente a la enfermedad moderada-grave en el caso de una reinfección, tal como pasa con las infecciones por rotavirus. Con la vacuna puede suceder lo mismo ya que es muy poco probable que se comporte mejor que una infección natural.

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Miscelánea pandemíca: nueva vacuna en ensayos clínicos, las falsas expectativas y los aspectos científicos, legales y de equidad de los certificados inmunitarios

7/05/2020

Tras los voluntarios europeos, han sido los participantes norteamericanos en los ensayos clínicos fase I-II de la vacuna frente al COVID-19, BNT162, los que ya han recibido las primeras dosis. En estas fases se pretende determinar la seguridad, la inmunogenicidad y la dosificación óptima de cuatro vacunas candidatas que utilizan una plataforma de ARN mensajero que vehiculiza la espícula proteica S de la cubierta del virus. Para la “escalada” de dosis se reclutarán 360 personas sanas en dos cohortes de edad, 18 a 55 y 65 a 85 años, comenzando por los primeros y si la dosis seleccionada cumple con los parámetros especificados, se pasará a vacunar a los de mayor edad. Los centros participantes son la NYU Grossman School of Medicine, la University of Maryland School of Medicine, a los que se unirán más adelante la University of Rochester Medical Center/Rochester Regional Health y el Cincinnati Children’s Hospital Medical Center.

El tránsito de los ensayos preclínicos a las fases clínicas solo ha durado menos de cuatro meses al haber aprovechado la experiencia que BioNTech tenía con las plataformas de mARN. El programa de desarrollo de la vacuna se lleva conjuntamente entre la compañía alemana BioNTech y la estadounidense Pfizer. La primera es la responsable del suministro de las dosis necesarias para las fases clínicas que se fabrican en plantas europeas. Como anticipo a la conclusión exitosa de los ensayos, ambas firmas trabajan para incrementar la fabricación de dosis para suministrarlas a la mayor brevedad y particularmente a los países que más lo necesiten.

En relación a las noticias que circulan en las que se da crédito a que para el próximo septiembre habrá dosis de vacuna para los alumnos de los colegios y universidades de los Estados Unidos, los expertos consultados por STAT Health coinciden en que si hubiera para entonces una vacuna segura y eficaz, serían los aproximadamente 156 millones de sanitarios en todo el mundo los que deberían recibirla con carácter prioritario. Alguno de los consultados no cree que esté disponible para la población en general hasta la segunda mitad de 2021……………..y siempre que fuera todo bien.

A vueltas con el “pasaporte inmunitario” se ha publicado con fecha cuatro de mayo un esclarecedor “comment” en la revista The Lancet. A juicio de la autora, Alexandra Phelan, de la Universidad de Georgetown, esos pasaportes plantean considerables retos científicos, prácticos, equitativos y legales.

Desde la perspectiva científica, y tal como lo ha explicitado la Organización Mundial de la Salud, hay que ser cauteloso con la precisión de esos tests en tanto en cuanto hasta ahora se desconoce si la presencia de anticuerpos es sinónimo de inmunidad, y si es así, cual sería la concentración subrogada de protección. Además, a escala individual y desde un punto de vista práctico, la posibilidad de falsos positivos pudiera conducir a cambios en el comportamiento a pesar de continuar siendo susceptibles a la infección. Por otra parte, podrían imponer una especie de restricción artificial respecto de quien puede y quien no puede participar en actividades sociales, cívicas y económicas. Además, se podría crear un perverso incentivo para aquellos que persigan contraer la infección deliberadamente para poder acceder a un puesto de trabajo. Esta inequidad se uniría a las ya existentes de género, raza, etnia y nacionalidad.

Legalmente, y bajo las normas internacionales de los derechos humanos, los Estados deben evitar la discriminación: un pasaporte inmunitario socavaría el derecho a la salud de los individuos y de la población debido a los perversos incentivos que crearía. En ningún supuesto puede considerarse similar al certificado de vacunación frente a la fiebre amarilla: la vacuna frente a esta enfermedad es un bien social y el pasaporte incentiva la infección. Una vez que se disponga de una vacuna que sea accesible a toda la población mundial, se podría incluir la exigencia de disponer de un certificado de vacunación frente al COVID-19 en las recomendaciones emitidas bajo el paraguas del Reglamento Sanitario Internacional de la OMS.

Un último e importante dato. En una “comunicación breve” aparecida en el International Journal of Antimicrobial Agents, científicos franceses han concluido que el SARS-CoV-2 ya estaba circulando en la vecina Francia a finales del pasado diciembre.

 

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Lecciones aprendidas de las pandemias gripales: el futuro de la pandemia por Covid-19

6/05/2020

 

Primera entrega de una serie de documentos que reflejan el punto de vista acerca de la pandemia por COVID-19 del Center for Infectious Disease Research and Policy (CIDRAP) de la Universidad de Minnesota, en el que colaboran grandes expertos en el campo de las enfermedades infecciosas.

En esta primera, de fecha 30 de abril, colaboran entre otros, Michael Osterholm director de CIDRAP y Marc Lipstich del Departamento de Epidemiología de la Harvard TH Chan School of Public Health. Se dibuja una imagen de la situación actual de la pandemia por COVID-19 y se detalla su comportamiento, que está más próximo al de las pandemias gripales que ha padecido la humanidad que a las enfermedades por coronavirus descritas en la literatura. En líneas generales, se puede inferir que bien puede durar de 18 a 24 meses, especialmente si se tiene en cuenta que en este momento es probable que solo entre el 5% y el 15% de la población de los Estados Unidos esté infectada.

Introducen esta primera entrega con lo inesperado de la diseminación global en cuestión de unas pocas semanas, que cogió con la guardia bajada a toda la comunidad, y con lo impredecible de su evolución futura habida cuenta de que la epidemiología de los brotes de otras enfermedades por coronavirus, SARS-CoV-1 y MERS, es sustancialmente distinta. El modelo con el mejor se podría comparar es con el de las pandemias gripales, que, desde 1700, la humanidad ha sufrido. Al menos ocho de las cuatro han ocurrido desde 1900 (1918-19, 1957, 1968 y 2009).

A continuación, pasa revista a las similitudes y diferencias clave entre ambas infecciones. En cuanto a las similitudes destaca que en ambos casos aparece un patógeno vírico completamente nuevo frente al que nadie tiene inmunidad previa, ambos se diseminan por vía respiratoria mediante gotas de gran tamaño, con los dos virus hay transmisión en etapas presintomáticas y los dos pueden infectar a millones de personas en cuestión de muy poco tiempo. No obstante, también existen grandes diferencias. El periodo de incubación en el caso de la gripe es de 2 días (1 a 4) mientras que el del SARS-CoV-2 es de 5 días (2 a 14), y la fracción de asintomáticos también es distinta, 25% para este último y del 16% para la gripe. Un aspecto trascendental en la epidemiología es el de la excreción vírica en la fase presintomática: varios días para el SARS-CoV-2 y de 1 a 2 días para la gripe.

Todos los factores expuestos contribuyen a la transmisibilidad del virus, que se puede cuantificar mediante el cálculo del número reproductivo básico, Ro, que no se ve influenciado por la inmunidad de rebaño, natural o vacunal, o mediante el número reproductivo efectivo, RE, que es parecido al anterior pero que no depende de tener una población enteramente susceptible. Pues bien, no se puede determinar con precisión el Ro para el SARS-CoV-2 pero en China y en las fases iniciales de la pandemia se estimó entre 2.0 y 2.5. Para la gripe ha variado según las distintas pandemias pero las estimaciones siempre han estado por debajo de 2.

Abordan, seguidamente, las lecciones “clave” de las pasadas pandemias gripales. En las ocho surgidas desde 1700 no se ha demostrado un claro patrón estacional: dos aparecieron en invierno en el hemisferio norte, tres en la primavera, una en el verano y dos en el otoño. Siete tuvieron un pico precoz con un segundo seis meses más tarde para desaparecer en cuestión de meses. El curso de algunas pandemias no se modificó sustancialmente con la vacunación, excepto para la de 2009/2010 y en tres de ellas la cepa gripal A se “humanizó” gradualmente reemplazando a la previamente circulante.

El análisis de la epidemiología de estas pandemias puede proporcionar algún indicio de lo que va a ocurrir con COVID-19. Primero, es probable que su duración sea de 18 a 24 meses a medida que vaya apareciendo la inmunidad comunitaria. En base a los escasos datos de seroprevalencia disponibles, que sugieren que solo se ha infectado una pequeña fracción de la población, la adquisición de esta inmunidad llevará su tiempo. Teniendo en cuenta la transmisibilidad del SARS-CoV-2, se necesita que sea inmune entre el 60% y el 70% de la población para que se pueda alcanzar el umbral de la inmunidad comunitaria que haga finalizar la pandemia. Este escenario puede complicarse por el hecho de que no se conoce la duración de la inmunidad natural y por la implantación de una vacunación masiva que no parece que sea factible hasta algún momento de 2021.

De la experiencia de pasadas pandemias gripales se pueden plantear diferentes escenarios de la evolución con sus correspondientes medidas de mitigación:

. Escenario 1. A la primera oleada en la primavera de 2020 le seguiría una serie de pequeñas oleadas repetitivas hasta el verano para ir poco a poco descendiendo la incidencia en un periodo de uno a dos años.

. Escenario 2. Una primera oleada en la primavera sería seguida por una gran segunda en otoño/invierno y unas menos intensas a lo largo del año 2021. Este patrón sería similar al que se observó en la pandemia gripal 1918/19, en la de 1957/58 y en la de 2009/10.

. Escenario 3. Tras la oleada de esta primavera aparecería un periodo de baja actividad (slow-burn) pero sin un patrón claro y definido. Es poco probable y aunque seguiría habiendo casos y fallecimientos, no precisaría de la reinstauración de las medidas de mitigación.

Concluyen el capítulo con que sea cual sea el escenario que siga la pandemia por COVID-19 (asumiendo que se han puesto en marcha medidas de mitigación más o menos consistentes) hay que estar preparados para una actividad significativa del virus al menos hasta 18 o 24 meses más. A medida que la pandemia vaya decayendo, es probable que el SARS-CoV-2 continúe circulando entre nosotros para sincronizarse a un patrón estacional con patogenicidad menguante, tal como han hecho otros coronavirus menos patógenos del tipo de los coronavirus OC43 y HKU1.

 

 

 

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Atributos de una vacuna ideal

5/05/2020

Con fecha 28 de abril, la Organización Mundial de la Salud publicó un documento borrador en el que asigna a las vacunas candidatas frente al SARS-CoV-2 una puntuación, según unos atributos y unos criterios predeterminados, para que puedan considerarse como candidatas a un desarrollo futuro. El Documento va dirigido a científicos involucrados en vacunas, fabricantes y agencias que proporcionen fondos económicos. La fecha límite para aportar sugerencias es el 5 de mayo de 2020.

Para cuatro atributos asigna veinte puntos y diez para otros dos. Los primeros son: datos preclínicos, perfil de seguridad, datos de inmunogenicidad y disponibilidad de vacuna. Los segundos son la estabilidad de la vacuna y su implantación.

A la hora de valorar los datos preclínicos se evaluarán los que provengan de modelos animales que muestren un nivel significativo de protección frente a la infección/enfermedad tras un challenge y sin que aparentemente manifiesten el fenómeno del “disease enhancement”.

En cuanto a la seguridad, se evaluarán los efectos adversos de mediana intensidad y transitorios que estén relacionados con la vacuna. En este apartado se valorará el tamaño de la base de datos, el tipo de población -ancianos, embarazadas y aquellos con enfermedades crónicas-, la calidad del proceso de seguimiento y la ausencia de efectos inesperados.

Para puntuar la inmunogenicidad, la dosis seleccionada de vacuna deberá haber mostrado que genera una respuesta inmune que puede conferir protección. A la hora de desglosar este apartado se valorará que esa dosis genere respuesta inmune en el anciano, que su magnitud se asocie con la presencia de anticuerpos neutralizantes, la rapidez de la aparición de la respuesta primaria, la existencia de datos que avalen un esquema de dosis única y que las técnicas de la medición se ajusten a los estándares internacionales.

El último atributo que recibiría veinte puntos sería el de la disponibilidad de la vacuna y se evaluaría la capacidad de producción de dosis de vacuna a gran escala medida por el número disponible para los ensayos clínicos, las previsiones de la capacidad mensual de producción y la capacidad de almacenamiento.

Uno de los dos atributos que recibirían diez puntos es el de la estabilidad de la vacuna cuyo mínimo perfil aceptable sería el de una vida media de doce meses entre -60ºC y -70ºC, y la demostración de que es estable al menos durante dos semanas a una temperatura comprendida entre 2ºC y 8ºC. Tendrá que aportar perfiles de estabilidad a distintas temperaturas.

El último atributo es el de los aspectos relacionados con la implantación. El mínimo perfil aceptable es que el volumen máximo por dosis no exceda un centímetro cúbico y como criterios a evaluar se establecen la vía de administración y su aceptabilidad por la población candidata a recibir la vacuna.

En el caso de que el perfil de una vacuna sea superior a las características críticas en una o más categorías, éstas pueden compensar a otras en caso de que no las cumplan. Por contra, aquellas que no cumplan con varias características críticas, difícilmente obtendrán una opinión favorable por parte de la Organización Mundial de la Salud.

En la búsqueda de esa vacuna ideal, la Comisión Europea ya ha recaudado 7.400 millones de euros de los 7.500 millones previstos en el maratón mundial que comenzó este 4 de mayo. Por su parte The Vaccine Alliance lanzó el pasado 1 de mayo su propuesta de compra de vacunas “a la avanzada” para asegurar la disponibilidad a escala mundial una vez que esté disponible. Mediante la misma, que ya se utiliza en la adquisición de vacunas infantiles, se incentiva a los fabricantes al garantizarles una demanda del producto y proporcionarles fondos que les ayuden el desarrollo de su vacuna. Esta estrategia también ayudaría a estabilizar sus precios.

 

 

 

 

 

 

 

 

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¿Cuánto tiempo lleva fabricar una vacuna o cómo conseguir lo imposible?

4/05/2020

 

A la vista de la multitud de noticias en las que se dice que se dispondrá de una vacuna frente al SARS-CoV-2 en pocos meses y que, además, podrá fabricarse a gran escala, un artículo de opinión de Stuart Thompson publicado el 30 de abril en The New York Times aborda ese asunto con el sugerente título: How long will a vaccine really take?

En noticias previas publicadas en estas entregas ya se expuso la opinión del Dr. Anthony Fauci en la que estando de acuerdo con que una vacuna sería el arma definitiva frente al coronavirus, también afirmaba que no estaría disponible antes de 12 o 18 meses. La triste realidad detrás de esta esperanzadora predicción es que probablemente la vacuna no llegue a tiempo: no se ha comercializado hasta ahora una vacuna frente a coronavirus para humanos. El record en desarrollar una vacuna completamente novedosa es de al menos cuatro años, lo que es más del tiempo que en cuanto a la distancia social el público o la economía puede tolerar.

Pero se pregunta el autor que si hay alguna ocasión para acelerar, es precisamente esta. Para ello recaba la opinión de expertos en vacunas para conocer si se puede comprimir el calendario para disponer de una vacuna en los próximos meses en lugar de años.

A la vista de las 95 vacunas en fases clínicas o preclínicas, una primera medida sería poner la mayor parte de las candidatas en primera línea de salida de modo que no se “pongan todos los huevos en la misma cesta”; pero teniendo presente que menos del 10% de las que entran a los ensayos clínicos serán aprobadas por la Food and Drug Adminsitration. El resto se quedan por el camino por no ser efectivas o por tener demasiados efectos adversos.

Algo positivo es que se puede aprovechar la experiencia de las investigaciones previas con vacunas frente a otros coronavirus (SARS y MERS) ya que tienen alrededor de un 80% de homología con el SARS-CoV-2 y usan la espícula S como antígeno vacunal. Pero el ir tan rápido puede tener un coste motivado por el acortamiento de la fase de investigación preclínica. En esa etapa de trabajo preparatorio ya tendría que haber una “fábrica piloto” que estuviera preparadas para producir una cantidad adecuada de vacuna a utilizar en los ensayos clínicos.

Una vez finalizada la etapa preclínica, se plantean las opciones para acortar los plazos de las fases clínicas, aunque la regla de oro de los investigadores es no comenzar a probar el prototipo en humanos hasta que se hayan hecho las pruebas de seguridad más rigurosas. ¿Cuáles serían las opciones?:

. Utilizar una “velocidad pandémica”: comenzar una fase sin finalizar la precedente, aunque lo habitual es que transcurran meses entre las distintas fases para estudiar detenidamente los hallazgos. Si la velocidad no fuera pandémica y sí fuera convencional, no finalizarían las fases antes de 18 meses.

. Combinar las fases para pasar con rapidez a la fase III y utilizar un mayor número de voluntarios participantes en los ensayos.

. Vacunar en primer lugar a los trabajadores esenciales y de primera línea, lo que podría ser una realidad para finales de este año, tal como se apunta desde la Universidad de Oxford.

. Construir las plantas de fabricación desde el primer momento supervisadas por la autoridad regulatoria. Cada vacuna necesita una instalación y equipamiento distinto y a la medida del producto que se va a producir. Estas plantas deben cumplir con estrictas medidas para instalaciones biológicas, lo que lleva alrededor de cinco años, y a un coste de al menos tres veces más que las plantas farmacéuticas convencionales.

En este proceso acelerado (fast-track), ¿qué pasaría si una prometedora vacuna hiciera que empeorara la clínica de la enfermedad en caso de contraerla?, como puede ocurrir con alguna vacuna por efecto del “Vaccine-Induced Enhancement”. Este efecto, además, sería visible solo cuando se hubieran vacunado cientos o miles de personas.

Por otra parte hay que tener presente que para conocer la eficacia de una vacuna por los métodos convencionales, los voluntarios de los dos brazos del ensayo tienen que exponerse de manera natural al patógeno. Ello implica llevar a cabo los ensayos ahí donde más esté golpeando la enfermedad o vacunar a los contactos de una persona infectada, pero ¿qué pasaría si la enfermedad estuviera en retroceso?

Pongámonos en la situación más favorable. Han pasado 18 meses y disponemos de una vacuna. Surgirían las siguientes preguntas:

. El tener una vacuna, ¿quiere decir que está disponible para vacunar a millones de personas?, ¿Que puede haber millones de personas en lista de espera?, ¿Qué ocurriría si no fueran los Estados Unidos los fabricantes de una vacuna? En ese caso, ¿esperarían los ciudadanos a que su país productor los priorizara? En relación a este punto, la Fundación Bill y Melinda Gates se ha comprometido a construir plantas para siete vacunas diferentes, aunque al final solo queden dos vacunas en el mejor de los casos. El antiguo responsable de fabricación de vacunas de Merck comentó que los Estados Unidos tendrán capacidad para producir masivamente no más de dos o tres vacunas.

. ¿Habría interferencias con la producción de millones de dosis de las vacunas sistemáticas?

. ¿Cómo puede acortarse la aprobación por la F.D.A.? La aprobación no es una mera formalidad y puede llevar un año entero durante el que los científicos y los comités asesores revisan los estudios para estar seguros de que la vacuna es tan segura y efectiva como dicen sus fabricantes. El no revisar en detalle el dossier científico puede conducir a una situación como la vivida en los cincuenta con la contaminación de un lote de la vacuna antipoliomielítica inactivada con virus salvaje que provocó la muerte a varios niños. La cuestión que surge es: ¿por qué hay tantos equipos de investigadores que expresan unas predicciones tan optimistas, cuando la mayoría de los expertos se muestran escépticos incluso para los 18 meses? El periodista responde: “quizás porque no solo escucha el público, sino también los inversores”.

. ¿Cómo se podría acelerar el proceso de rellenar e inspeccionar los miles de millones de viales y de sellar con los tapones, almacenar las dosis, embarcarlas en transportes manteniendo la cadena de frío, liberación de lotes…..? En definitiva, esta parte constituye un cuello de botella como lo ha sido la escasez de respiradores, mascarillas y de otras medidas de protección personal en la pandemia.

Otro punto a considerar es el de las vacunas “novedosas” que no han sido utilizadas en humanos hasta ahora. Y ahí surge el tema de la vacuna de ARN mensajero, a la que Bill Gates la ha calificado como una de las seis innovaciones que pueden cambiar el mundo. La pregunta es: ¿puede funcionar?, según el Dr. Ledley de la Universidad Bentley “en términos de probabilidades de éxito, lo que dicen los datos es que los ensayos llevarán más tiempo y será menor la probabilidad de su comercialización.

¿Qué pasaría si se cumplieran los pronósticos más pesimistas? El autor del artículo se remite al caso del V.I.H. para el que tras 40 años de trabajo aun no hay una vacuna y, aunque a diferencia de aquel el SARS-CoV-2 no parece mutar significativamente, en el caso de que se retrase la consecución de la vacuna, los fármacos terapéuticos en desarrollo frente al nuevo virus pueden hacer cambiar la lucha pandémica.

Esos tratamientos, junto al uso de pruebas diagnósticas rigurosas y el estudio, seguimiento y cuarentena de contactos, pueden conseguir que “el futuro comience a parecer un poco más brillante y la vida pueda retornar a la normalidad antes de que nos inyecten una vacuna.

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