Schlecht N, Masika M, Diaz A et al. Risk of oral human papillomavirus infection among sexually active female adolescents receiving the quadrivalent vaccine. JAMA Network Open 2019;2(10):e1911431

Estudio longitudinal de cohortes destinado a describir los factores de riesgo de papilomavirus en la cavidad bucal en mujeres adolescentes que han recibido la vacuna tetravalente, llevado a cabo en un centro de salud de Nueva York que proporciona cuidados de salud con carácter gratuito, incluida la vacunación, entre octubre de 2007 y marzo de 2017.

De las 1259 participantes en el estudio, la edad media a la entrada fue de 18 (13-21) de las que 45.2% eran hispanas y el 50.7% afroamericanas. La moda de la primera relación sexual fue de 14.8 años y el 92.2% reportaban haber practicado sexo oral. Basalmente, y en muestras de enjuagues orales, se detectó ADN del VPH en el 6.2% de los participantes (IC 95%: 4.9-7.6), con un significativo descenso en la prevalencia a medida que pasaban los años desde el primer encuentro sexual, independientemente de la edad y de la detección simultánea de VPH en cuello uterino. La detección de tipos 6, 11, 16 y 18 fue significativamente menor en las participantes que habían recibido al menos una dosis de vacuna tetravalente en el momento del comienzo de la captación para el estudio, cuando se comparó con las no vacunadas (OR: 0.20 con IC 95%: 0.04-0.998).

Concluyen que la detección de VPH no es infrecuente en mujeres sexualmente activas y que la vacunación tiene significativos beneficios en reducir la prevalencia de tipos vacunales en la cavidad bucal. Como gran limitación del estudio, una editorial destaca que solo se refiere a mujeres, siendo el cáncer de cabeza y cuello de varones de dos a cinco veces más frecuente que en mujeres.

• Riesgo de infección oral por el virus del papiloma humano en adolescentes sexualmente activas que reciben la vacuna cuadrivalente

Sauvageau Ch, Panicker G, Unger E et al. Priming effect of bivalent and quadrivalent vaccine for HPV 31/33/45/52: an exploratory analysis from two clinical trials. Hum Vacc Immunother E pub ahead of print 2019 October 22

Análisis post hoc de un par de estudios de respuestas inmunes a las vacunas bi y tetravalentes frente a las infecciones causadas por tipos no vacunales (31, 33, 45, 52 y 58) del virus del papiloma humano, puestas de manifiesto tras administrar vacuna de nueve genotipos a aquellos vacunados previamente con la de dos (seis meses antes) o cuatro genotipos (36 a 96 meses antes).

Se compararon los resultados (porcentaje de seropositividad y media geométrica de títulos de anticuerpos) con los obtenidos tras la recepción de una dosis única de vacuna de nueve genotipos (tercer grupo, naïve). Al mes de VPH9, todos los sujetos de los tres grupos eran seropositivos para los cinco oncotipos y los previamente vacunados con 2 ó 4 tipos tenían significativamente mayores GMT que los naïve (excepto para el 58), pero sin diferencias en la vacuna usada para el priming. La significativa mayor respuesta es claro indicador de una protección cruzada hasta nueve años tras la primovacunación con preparados que no incluían los tipos empleados en el booster.

Este fenómeno apoya las recomendaciones emitidas por estos mismos autores respecto a completar el esquema de vacunación con HPV9 en aquellos preadolescentes que por motivos distintos (no disponibilidad de la vacuna original) no pueden completar el esquema de vacunación con el mismo preparado que utilizaron para la primera dosis.

• Efecto de la vacuna bivalente y cuadrivalente frente a los tipos no vacunales de VPH 31/33/45/52: un análisis exploratorio de dos ensayos clínicos

Kirtland K, Lin X, Kroger A et al. Frequency and cost of live vaccines administered too soon after prior live vaccine in children aged 12 months through 6 years, 2014-2017. Vaccine 2019;37: 6868-6873

Dado que hay que respetar un intervalo entre vacunas vivas si no se administraran de manera concomitante, los autores plantean un estudio con un doble objetivo: a) determinar la frecuencia de dosis inválidas de triple vírica, tetravírica, varicela y gripal atenuada que se han administrado antes del intervalo mínimo aconsejado entre ellas en niños de doce meses a seis años durante los periodos 2014-15 (se utilizaba la vacuna antigripal atenuada) y el periodo 2016-17 (no se recomendaba el uso de la vacuna), y b) estimar el coste de la revacunación para corregir la mala praxis en los mismos periodos.

Para ello utilizan registros de vacunación de seis sistemas de información vacunal de lugares centinela de los Estados Unidos. De 946659 niños que recibieron al menos una dosis de vacuna atenuada entre 2014 y 2015, 4873 (0.5%) la recibieron demasiado pronto en relación a una atenuada previa (16 días cuando el mínimo es de 28 días), lo que supuso un coste de revacunación por la dosis invalidada de 786.413 dólares. En 2016-17, de 704591 que recibieron al menos una dosis, 1001 (0.1%) fue antes del intervalo recomendado (media de catorce días) y con un coste de 181565 dólares. La vacuna más comúnmente administrada fuera de intervalos resultó ser la antigripal atenuada en el primer periodo y la antivaricelosa en el segundo.

La conclusión es que se trata de un error poco frecuente aunque a un coste de cerca de un millón de dólares. Aun así, es importante sensibilizar a los vacunadores y promover los registros electrónicos de vacunas.

• Frecuencia y costo de la administración de vacunas vivas  demasiado pronto después de una vacuna viva anterior en niños de 12 meses a 6 años, 2014-2017

Ladhani Sh, Andrews N, Parikh S et al. Vaccination of infants with meningococcal group B vaccine (4CMenB) in England. The New England Journal Medical 2020;382:309-317

A los tres años de la introducción de la vacuna 4CMenB en el calendario de vacunación de Reino Unido en pauta 2, 4 y 12 meses, los miembros de Public Health England publican los resultados de cobertura, impacto y efectividad de la medida en los menores de un año, de un año y de dos años.

El impacto poblacional se estimó comparando los casos en los cuatro años previos a los de los primeros tres tras la implantación ajustando las ratio de las tasas de incidencia para tener presente los cambios en la incidencia de EMI-B no relacionados con la vacunación. La efectividad se calculó mediante la técnica de screening según el número recibido de dosis de vacuna: casos diagnosticados con menos de 13 meses con una o dos y casos diagnosticados antes de los 36 meses con esquema 2+1.

La cobertura en el primer trimestre de 2018 para dos dosis primarias fue del 92.5% y del 87.9% para tres dosis a los dos años de edad. En cuanto al impacto estimado, la reducción en EMI-B fue del 74% (IRR: 0.26 con IC 95%: 0.19-0.36) con una diferencia entre casos observados y casos esperados de 277 (62% menos casos de los esperados). Respecto a la efectividad para todos los aislamientos independiente del MATS, fue del 24.1% (-37.6 a 58.2) para una dosis, del 52.7% (-33.5 a 83.2) para dos dosis y del 59.1% (-31.1 a 87.2) para 2+1. De 144 casos de EMI-B en edades elegibles para vacunar, se registraron 62 casos en niños que habían recibido al menos dos dosis de vacuna.

Como puntos a destacar en la discusión, resaltan: 1) el booster de los doce meses protege al menos hasta dos años después de haberlo recibido, 2) el estudio proporciona evidencia de protección en el uso real de la vacuna, 3) la vacuna no tiene efecto en el transporte nasofaríngeo en adolescentes por lo que el target de la vacunación es la protección directa, y 4) los intervalos de confianza de la efectividad son amplios por la alta cobertura de vacunación y el escaso número de niños no vacunados y lo poco frecuente de la enfermedad.

• Vacunación de lactantes con la vacuna meningocócica del grupo B (4CMenB) en Inglaterra

Sinzinger A, Von Kries R, Siedler A et al. Non-specific effects of MMR vaccines on infectious disease related hospitalizations during the second year of life in high-income countries: a systematic review and meta-analysis. Hum Vacc Immunother Published online: 18 Oct 2019

Dado que la exposición a la vacuna triple vírica  y a la vacuna DTPa, como últimas vacunas recibidas en el segundo año de vida, pueden tener un efecto sustancial en la carga de enfermedades infecciosas en ese periodo en países de alta renta económica, los autores llevan a cabo una revisión sistemática y meta-análisis de la literatura científica recogida entre 1974 y mayo de 2018, para evaluar la evidencia del efecto de la vacuna triple vírica como última vacuna en relación a las hospitalizaciones por enfermedades infecciosas en ese periodo.

Tras evaluar 574 artículos científicos, solo cinco se incluyeron en el análisis cuanti y cualitativo. Tras la revisión sistemática, se comprobó que en esos países, los artículos mostraron que la triple vírica como última recibida tenía un papel en las hospitalizaciones infecciosas del segundo año, en relación a la vacuna DTPa como última recibida. De tres de esos estudios se colige que la estimación rondaría el 35% aunque con un alto riesgo de sesgos en los estudios individuales y una sustancial inconsistencia entre los resultados de los estudios, que hacen poco posible extraer conclusiones en relación a acometer algún cambio en los esquemas de vacunación actualmente vigentes. En países con una segunda dosis de vacuna entre los 12 y los 24 meses y con un programa satisfactorio de eliminación del sarampión, sería posible valorar un cambio en la cronología de la administración de triple vírica para obtener evidencias irrefutables acerca de la reducción de enfermedades respiratorias.

• Efectos no específicos de las vacunas MMR en las hospitalizaciones relacionadas con enfermedades infecciosas durante el segundo año de vida en países de altos ingresos: una revisión sistemática y un metanálisis

Debeaudrap P, Sobngwi J, Tebeu P et al. Residual or recurrent precancerous lesions after treatment of cervical lesions in human immunodeficiency virus-infected women: a systematic review and meta-analysis of treatment failure. Clinical Infectious Disease 2019;69:1555-1565

Revisión sistemática de las más importantes bases de datos mundiales de los estudios publicados entre enero de 1980 y mayo de 2018 que describieran la prevalencia de lesiones histológicas o citológicas definidas en cuello de útero en mujeres infectadas por HIV al menos seis meses después de haber recibido tratamiento.

El end-point primario fue el fallo de tratamiento definido como la presencia de lesiones cervicales intraepiteliales escamosas de alto grado CIN 2+, residuales y/o recurrentes. Se comparó la prevalencia de lesiones (OR) entre mujeres infectadas/no infectada por VIH. Se seleccionaron cuarenta estudios y la prevalencia de fallos de tratamiento en HIV fue del 21.4% (IC 95%: 15.8-27.0).

No se encontraron diferencias significativas en estos fallos en relación con el tipo de tratamiento (crioterapia o excisión electroquirúrgica de asa), pero sí fue significativamente superior en mujeres con márgenes excisionales positivos respecto a los negativos (OR: 3.4 con IC 95%: 1.5-7.7).

Por último, los fallos fueron significativamente más altos en mujeres infectadas versus no infectadas, tanto globalmente (OR: 2.7 con IC 95%: 2.0-3.5) como en el análisis por subgrupos.

Los autores concluyen que hay una potente evidencia de incremento del riesgo de recurrencias en mujeres HIV lo que implica la necesidad de un seguimiento apropiado tras la excisión, particularmente para las que habitan en áreas de bajos recursos económicos.

• Lesiones precancerosas residuales o recurrentes después del tratamiento de lesiones cervicales en mujeres infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana: una revisión sistemática y un metanálisis del fracaso del tratamiento.

Bernstein D, Guptill J, Nafucy A et al. Immunogenicity of chimeric haemaglutinin-based, universal influenza virus vaccine candidates: interim results of a randomised, placebo-controlled, phase 1 clinical trial. Lancet Infectious Disease published on line October 17, 2019

Con el objetivo de evitar las discordancias antigénicas anuales entre los virus de gripe circulantes y los antígenos incluidos en la vacuna estacional, que generan importantes fluctuaciones en la efectividad de la vacuna entre temporadas gripales, los autores, del Mount Sinai Hospital de Nueva York, intentan probar la capacidad de una vacuna antigripal universal basada en una hemaglutinina H1 quimérica dirigida al tallo de esa proteína para generar un amplio abanico de anticuerpos de reactividad cruzada frente a varios tipos/subtipos gripales, mediante un ensayo clínico fase aleatoria y ciega para el observador, llevado a cabo en 2017 en 65 adultos sanos que recibieron uno de tres regímenes prime-boost de vacunas quiméricas (A: H8/1 intranasal, atenuada en día 1 seguida a los 85 días de no adyuvada, quimérica H5/1, intramuscular inactivada, B: igual pero con vacuna adyuvada con AS03, y C: adyuvada quimérica H8/1, intramuscular inactivada seguida de adyuvada, quimérica H5/1, intramuscular e inactivada) o uno de dos grupos placebo.

Se estudió el perfil de seguridad y en la inmunogenicidad se evaluaron los títulos de anticuerpos frente al tallo de H1, antiH2, antiH9 y antiH18, al igual que los plasmablastos y las células B de memoria en sangre periférica.

Encontraron que las vacunas quiméricas basadas en la hemaglutinina desencadenan respuestas de anticuerpos IgG con reactividad cruzada dirigidos a partes conservadas del tallo, lo que supone, además de tener un buen perfil de seguridad, la primera prueba de principio que muestra que pueden producirse altos títulos de anticuerpos que abre la puerta a un desarrollo futuro de vacunas antigripales universales.

• Inmunogenicidad de candidatos a vacunas universales frente a la gripe basadas en hemaglutinina: resultados provisionales de un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, fase 1

Van Aalst R, Gravenstein S, Mor V et al. Comparative effectiveness of high dose versus adjuvanted influenza vaccine: a retrospective cohort study. Vaccine Available online 9 October 2019

Estudio retrospectivo de cohortes para estimar la efectividad relativa de la vacuna antigripal trivalente de alta carga antigénica frente la vacuna adyuvada trivalente en mayores de 65 años en relación a las hospitalizaciones por cuadros respiratorios en las temporadas 2016/17 y 2017/18 en las que predominó la circulación del subtipo gripal A/H3N2.

Para ello utilizaron datos administrativos de bases de datos de compañías norteamericanas de cuidados médicos. Identificaron 842282 vacunados con alta dosis y 34157 con adyuvada en la primera temporada y a 1058638 y 189636 en la temporada 2017/18, respectivamente.

Las efectividad relativa en el pool de ambas temporadas para hospitalizaciones respiratorias fue del 12% a favor de la vacuna de alta carga antigénica con un IC 95% de 3.3-20%, desglosado en 13% (IC 95%: -6.4 a 32) para 2016/17 y de 12% (IC 95%: 2.1 a 21) para 2017/18. Los autores concluyen que en dos temporadas en las que ha predominado H3N2, la vacuna de alta carga se ha asociado con menor número de ingresos hospitalarios respiratorios en mayores de 65 años, respecto de aquellos que recibieron vacuna adyuvada con MF59. A medida que aumente el consumo de ambas vacunas, se podrán estudiar otras variables como gripe/neumonía e ingresos con gripe confirmada.

• Efectividad comparativa de la vacuna antigripal trivalente de alta carga antigénica frente a la vacuna adyuvada trivalente: un estudio de cohorte retrospectivo

Lu H, Ding Y, Goyal H et al. Association between rotavirus vaccination and risk of intussusception aong neonates and infants. A systematic review and meta-analysis. JAMA Network Open 2019;2:e1912458

Revisión sistemática y meta-análisis para evaluar la asociación entre la vacunación frente a rotavirus y el riesgo de invaginación, mediante una búsqueda en las principales bases de datos con artículos aparecidos entre enero de 1999 y diciembre de 2018, sin restricciones de idioma de la publicación.

Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorios que incluyeran neonatos y lactantes que compararan el riesgo postvacunal con el riesgo en un grupo placebo. El riesgo se estimó a los 31 días, un año y dos años tras la vacunación. Incluyeron 25 ensayos con 200594 participantes de los que habían sido vacunados 104647 y 95947 constituían el placebo, procedentes de 33 países y cuatro continentes. Se diagnosticaron veinte casos de invaginación confirmada en los 31 días posteriores con once casos en el grupo vacunas y nueve en el placebo (diferencia de riesgo de 0.17/10.000 y p=0.80, con riesgo relativo de 1.14 y p=0.77). Se reportaron 74 casos en el periodo de un año portvacunación, de los que 37 eran de vacunas y 37 del placebo (DR: -0.65/10.000 con p=0.53 y RR: 0.84 con p=0.45). En el periodo de dos años, 29 casos eran vacunales y 30 eran placebo con DR: -0.48/10.000 con p=0.77 y RR de 0.91 con p=0.77.

Los autores concluyen que los resultados de la revisión sugieren que las vacunas frente a las infecciones por rotavirus (monovalente, pentavalente, monovalente humana-bovina, neonatal humana y pentavalente bovina oral) no se asocian con un incremento del riesgo de invaginación en neonatos y lactantes.

• Asociación entre la vacunación contra el rotavirus y el riesgo de invaginación intestinal entre neonatos y lactantes

Butters C, Phuong L, Cole T et al. Prevalence of immunodeficiency in children with invasive pneumococcal disease in the pneumococcal vaccine era. A systematic review. JAMA Pediatrics published on line September 30, 2019

Revisión sistemática de la literatura para conocer la prevalencia de inmunodeficiencias primarias en menores de 18 años que tuvieron un primer episodio de una enfermedad neumocócica invasora sin ninguna condición predisponente. La búsqueda bibliográfica finalizó en febrero de 2019, revisando artículos desde 1946, e incluyó a diecisiete estudios con 6022 pacientes con enfermedad neumocócica invasora primaria.

Se encontraron mayores tasas de enfermedad neumocócica invasira, hasta un 66.7%, de inmunodeficiencias primarias (IP) en niños con episodios recurrentes. La inmunodeficiencia más habitual fue el déficit de anticuerpos seguido de la deficiencia de complemento, de la asplenia y de infrecuentes defectos de las células T. Las meningitis y las neumonías complicadas eran sugerentes de inumunodeficiencias.

La conclusión de los autores y de una editorial ad hoc, tras exponer las limitaciones de los estudios observacionales consultados,es que aunque la inmunodeficiencia primaria es infrecuente en niños con enfermedad neumocócica invasora, aquellos con episodios recurrentes mayores de cinco años (y a veces mayores de dos años) causada por tipos no vacunales es más probable que tengan una comorbilidad, que si no es aparente, justificaría una evaluación de inmunodeficiencias del tipo mencionado anteriormente.

Por otra parte, los hallazgos sugieren que los mayores de dos años con meningitis o neumonía complicada y todos los niños con ENI recurrente deberían pasar por una evaluación del sistema inmunitario.

• Prevalencia de inmunodeficiencia en niños con enfermedad neumocócica invasiva en la era de la vacuna neumocócica. Una revisión sistemática