La eficacia de la vacuna está relacionada principalmente con la capacidad de desarrollar anticuerpos contra la hemaglutinina y la neuraminidasa. La efectividad de las vacunas antigripales dependerá del acierto en la concordancia entre las cepas escogidas para la vacuna y las cepas circulantes, de la edad de la persona y de la existencia de enfermedades de base. Según estudios publicados, en las personas jóvenes y sanas la protección será de alrededor del 70-80% cuando el virus vacunal se correlaciona con el virus circulante, pero la efectividad de la vacuna no se conoce realmente hasta que ha transcurrido la temporada gripal.
Aunque se han publicado numerosos estudios que avalan su eficacia, existe cierta incertidumbre sobre la magnitud de la efectividad clínica en las personas de edad avanzada o con comorbilidad. En las personas mayores que no residen en instituciones cerradas (p. ej., residencias geriátricas) y en las personas que tienen enfermedades crónicas, la efectividad de la vacuna para prevenir la hospitalización y la neumonía se sitúa entre el 30% y el 70%, y en las personas de edad avanzada que residen en instituciones es del 50% al 60%. Según la OMS, en los ancianos reduce los casos graves y las complicaciones en un 60%, y las muertes en un 80%6, 7, 8.
El desarrollo de vacunas con adyuvantes, en virosomas o de administración intradérmica busca conseguir una inmunidad reforzada para estos grupos que se presupone que van a presentar una menor respuesta a la vacuna.