Las vacunas contra el VPH pueden ser el sello distintivo de la prevención del cáncer


De Sanjosé S, Delany-Moretlwe S. HPV vaccines can be the hallmark of cancer prevention. The Lancet published on line June 26, 2019

La Dra. De Sanjosé escribe unos comentarios acerca de la revisión sistemática y meta-análisis que la Dra .Drolet de la Universidad Labal de Quebec publica en The Lancet.

A la vista de la convincente evidencia de la eficacia de la vacuna frente al virus del papiloma humano para todas las edades analizadas y para los desenlaces prefijados (prevalencia o incidencia de HPV end points como verrugas y CIN2+), se actualizan los datos de una revisión previa con cuatro años de evolución con datos de más de sesenta millones de personas y con seguimiento de hasta ocho años. Se incluyeron para el análisis a 65 artículos procedentes de catorce países de alta renta de los que 23 se referían a infección, 29 a verrugas anogenitales y 13 a CIN2+.

Destaca el descenso de la prevalencia de HPV, de verrugas genitales, de protección cruzada frente a los oncotipos 31, 33 y 45 y a los efectos comunitarios con programas exclusivamente dirigidos a mujeres. Pone de manifiesto la lentitud en que todos los países incorporen esta vacuna debido a los costes económicos, competencia con otras estrategias preventivas y desabastecimiento de vacuna al tener la intención de incluirla varios países de la estela GAVI y la adopción de políticas de vacunación neutral-gender.

Con este trabajo se pretende ayudar a los gestores de los programas de vacunas para evaluar la vacunación de ambos sexos, el número de cohortes a vacunar, la extensión a la población adulta y el número de dosis necesarias según la edad, especialmente para conducirnos a cumplir con el mandato mundial de eliminar el cáncer cervical.

Como limitaciones destaca la ausencia de datos procedente de países de baja renta que es donde se concentran más del 80% de las muertes mundiales atribuidas al cáncer por HPV.




Un estudio de diez años sobre la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna AS04-HPV-16/18 en adolescentes de 10 a 14 años


Schwarz T, Huang L, Valencia A et al. A ten-year of immunogenicity and safety of the AS04-HPV-16/18 in adolescent girls ages 10-14 years. Hum Vacc Immunother 2019. https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1625644

Resultados del seguimiento de la seguridad e inmunogenicidad a diez años del ensayo clínico fase III de la vacuna bivalente frente al virus del papiloma humano en mujeres que fueron vacunadas con tres dosis cuando tenían entre diez y catorce años.

A los 120 meses, las 418 analizadas (según protocolo) eran seropositivas para los anticuerpos frente a los oncotipos 16 y 18, con media geométrica de concentración de anticuerpos de 1589.9 y 597.2 para 16 y 18, respectivamente y para las seronegativas basalmente. En ese punto de corte el 87.7% y el 85.1% permanecían seropositivas con GMT de 242.9 y de 204.7 para HPV31 y HPV45, respectivamente. En los diez años de seguimiento no se registraron efectos adversos o desenlaces no deseados en el embarazo y parto.

Los autores concluyen que tres dosis de vacuna adyuvada en niñas de 10 a 14 años generan respuesta inmune satisfactoria que de momento dura diez años frente a los tipos vacunales 16 y 18 y frente a oncotipos relacionados: 31 y 45. Los modelos matemáticos apuntan a que frente a los tipos vacunales persistirán hasta cincuenta años. Ello implicaría que, aunque no se conoce el subrogado sérico de protección al no haber fallos de vacunación, las mujeres de sesenta años estarían protegidas sin necesidad de recibir dosis de recuerdo si hubieran sido vacunadas de preadolescentes.




Vacunación contra el VPH en la infección por VIH


Lacey N. HPV vaccination in HIV infection. Papillomavirus Research 2019.

Los pacientes con VIH tienen riego incrementado de padecer infección por el virus del papiloma humano, enfermedad y cánceres asociados a esa infección, respecto de los no infectados por VIH.

Al no disponer de abundante número de ensayos de inmunogenicidad/eficacia/efectividad de la vacuna en estos pacientes, los autores revisan la historia natural de esos riesgos por comportamiento y deficiencia del sistema inmune (células B, Células T, disfunción de los natural killers, inflamación persistente y anomalías de las mucosas), incluso en los tratados con antiretrovirícos sin carga vírica durante más de cinco años.

Dos de los tres estudios de eficacia/efectividad disponibles en la literatura se llevaron a cabo con la vacuna tetravalente y en personas de edad media, mostrando cifras bajas, incluso no significativas, frente a infección anal y causada particularmente por el oncotipo 18.

A la vista de estos datos, el autor se plantea el uso en estos pacientes de la vacuna bivalente adyuvada con AS04 que ha demostrado en algún ensayo una mayor inmunogenicidad respecto a la vacuna bivalente para los oncotipos 16 y 18, lo que ha ocurrido también con la vacuna adyuvada frente a la hepatitis B. Este hecho podría deberse a que actúan en los agonistas TLR que revertirían los defectos específicos en la función de los linfocitos T foliculares de memoria. El inconveniente es que no protegerían totalmente frente a los condilomas, que suponen una patología frecuente en estos pacientes. Esa desventaja podría obviarse con pautas mixtas que incluirían una vacunación bivalente/nonavalente/bivalente o bivalente/bivalente/nonavalente.

Proponen, en definitiva nuevos ensayos clínicos en pacientes VIH positivos.




Disminución de la prevalencia del tipos vacunales contra el VPH en mujeres examinadas para detectar cáncer de cuello uterino en los Estados Unidos: evidencia de los efectos directos y de rebaño de la vacunación


Markowitz L, Naleway A, Lewis R et al. Declines in HPV prevalence in women screened for cervical cancer in the United States: evidence of direct and herd effects of vaccination. Vaccine 2019;37:3918-3924

Estudio descriptivo llevado a cabo en los Estados Unidos para determinar si la vacunación sistemática frente al virus del papiloma humano, que comenzó con vacuna tetravalente en 2006 para las niñas de 11 a 12 años y repescas hasta los 26 años, ha generado algún cambio en la prevalencia de los tipos vacunales tanto en vacunadas como en no vacunadas, mediante análisis de PCR para 37 tipos de VPH en mujeres de 20 a 29 años que pasaron por un cribado de cáncer cervical en el Kaiser Permanente Northwest en 2007 y en dos periodos vacunales: 2012-2013 y 2015-2016.

En las de 20 a 24 años en 2012/13 y 2015/16 el 44% y el 64% tenían historia de haber recibido una o más dosis de vacuna. La prevalencia de tipos vacunales descendió de 13.1% en 2007 a 2.9% en 2015/16 (ratio de prevalencia de 0.22). La prevalencia de HPV31 fue también inferior en los periodos vacunales al comparar con el año 2007. La prevalencia de éstos en 2015/16 en las mujeres de 20 a 24 años fue inferior tanto en vacunadas (1.3% con ratio de prevalencia de 0.10) como en no vacunadas (5.8% con ratio de 0.45). En las e 20 a 29 años, el 21% y el 32% habían recibido al menos una dosis de vacuna y la prevalencia de tipos vacunales cayó del 8.1% en 2007 al 5.0% en 2015/16 (ratio 0.62). La de tipos no incluidos en la vacuna fue mayor en los periodos vacunales en ambos grupos de edad aunque no en 2015/16 comparado con el periodo 2012/13.

La autora principal concluye que a los 9-10 años de introducida la vacuna, la prevalencia de tipos vacunales descendió un 78% en las de 20 a 24 años y un 38% en las de 25 a 29 años. La reducción en no vacunadas es una prueba de que la vacuna genera protección indirecta.

Disminución de la prevalencia del tipos vacunales contra el VPH en mujeres examinadas para detectar cáncer de cuello uterino en los Estados Unidos: evidencia de los efectos directos y de rebaño de la vacunación




Impacto de la vacuna contra el VPH: logros y desafíos futuros


Brotherton J. Impact of HPV vaccination: achievements and future challenges. Papilomavirus Research 2019;7:138-140

Artículo de revisión del impacto de la vacunación sistemática frente a las infecciones causadas por el virus del papiloma humano y sus consecuencias. En cuanto a las infecciones hasta quince países han publicado datos relativos al descenso de la prevalencia de tipos vacunales y de algunos con reactividad cruzada, especialmente para la bivalente, a la existencia de protección comunitaria.

En cuanto a la enfermedad cervical de alto grado, son aquellos países con programas consolidados de cribado los que han podido demostrar reducciones en el diagnóstico de CIN.

Respecto a las verrugas genitales, los países con vacuna tetravalente han demostrado un importante descenso en mujeres vacunadas, incluso habiendo recibido menos de tres dosis, y en hombres no vacunados, al igual que también se ha constatado un descenso en la papilomatotis laríngea juvenil recurrente.

Como retos futuros, se plantea el impacto que tendrá en el cáncer y aunque ya se han publicado datos preliminares, estos tienen muchas limitaciones y serán las poblaciones numerosas con altas coberturas de vacunación las que primero demostrarán el impacto. Una de las asignaturas pendientes es llevar la vacuna a países de baja renta, a bajo precio, que es donde se concentran la mayoría de los casos de cáncer y donde es más difícil la introducción de la vacuna en los calendarios sistemáticos.

Por último, la autora presta especial atención a la situación de desabastecimiento y a un uso más ético en caso de carestía de vacunas.

Impacto de la vacuna contra el VPH: logros y desafíos futuros




Reactividad cruzada a largo plazo contra el virus del papiloma humano no vacunal tipos 31 y 45 después de 2 o 3 dosis de la vacuna contra el VPH-16/18 adyuvada con AS04


Folschweiller N, Behre U, Dionne M et al. Long-term cross-reactivity against nonvaccine human papillomavirus types 31 and 45 after 2 -3 –dose schedules of the AS04-adjuvanted human HPV-16/18 vaccine. The Journal of Infectious Disease 2019,219.1799-1802

Análisis de inmunogenicidad a tres y cinco años proporcionada por la vacuna bivalente adyuvada con AS04 frente a los tipos no vacunales HVV 31 y HPV45, con datos procedentes de dos ensayos clínicos (HPV-048 y HPV-070) en los que se administró dos dosis de vacuna a las niñas de 9 a 14 años o tras tres dosis en las de 15 a 25 años.

En ambos grupos la media geométrica de la concentración de anticuerpos y las tasas de seroconversión fueron similares con más del 80% de seroconversiones en aquellas que inicialmente eran seronegativas. La cinética de los anticuerpos fue parecida a la observada para los oncotipos 16 y 18 con un pico tras la última dosis, una meseta y no signos de waning inmunitario posterior, aunque los GMC sí fueron inferiores en los mismos puntos de corte.

El trabajo en cuestión no analiza los datos de efectividad debido a la edad de las participantes, aunque cabe esperar buenos datos de efectividad e impacto para esos tipos. La fase de meseta para los GMC observado hasta los cinco años tras la vacunación y la presencia de células B de memoria observada en el estudio HPV-70 proporcionan evidencia adicional de que será duradera la protección cruzada frente a los oncotipos 31 y 45 proporcionada por un régimen de dos dosis de vacuna adyuvada bivalente con AS04.

Reactividad cruzada a largo plazo contra el virus del papiloma humano no vacunal tipos 31 y 45 después de 2 o 3 dosis de la vacuna contra el VPH-16/18 adyuvada con AS04

 




Vacunación contra el virus del papiloma humano y el riesgo de trastornos autoinmunes: una revisión sistemática y un metanálisis


Jiang H, Shi Y, Zhang S et al. Human papilomavirus vaccination and the risk of autoimmune disorders: a systematic review and meta-analysis. Vaccine 2019;37:3031-3039

A la vista de que algunas publicaciones han intentado asociar la vacuna frente a las infecciones por el virus del papiloma humano a la aparición de trastornos autoinmunes, los autores plantean una revisión sistemática de la literatura con su correspondiente meta-análisis para evaluar esa asociación.

Se seleccionaron, hasta junio de 2018, como elegibles a 541 artículos potenciales, de los que solo veinte se incluyeron para el estudio por cumplir los criterios de inclusión que incluían 169.000 episodios de autoinmunidad. Estos, publicados entre 2008 y 2018, 12 eran estudios de cohortes, 5 casos y controles y uno fue una serie de casos autocontrolados. 6 evaluaban la asociación entre la vacuna y el riesgo de trastornos neurológicos y 14 con distintos trastornos autoinmunes.

Los trastornos reflejados en los estudios eran los referidos al sistema neurológico, endocrino, gastrointestinal, musculoesquelético, hematológico y dermatológico. Encontraron que la vacuna no se asociaba con un riesgo incrementado de aparición de esos trastornos con una odds ratio de 1.003 e IC 95% de 0.95-1.06, y especialmente en aquellas personas con un diagnóstico previo de trastorno autoinmune (OR: 0.82. IC 95%: 0.7-0.96). Tras exponer las limitaciones del estudio: solo un estudio se refiere a trastornos en el sexo masculino, la definición de la ventana de exposición fue inconsistente entre estudios y ausencia de datos de poblaciones de Asia o Africa.

Concluyen que son necesarios más estudios observacionales para descartar también la asociación entre estas patologías en varones. Por otra parte, el hallazgo del riesgo incrementado para la tiroiditis de Hashimoto puede ser debido al azar y a un sesgo de detección que debería interpretarse con cautela.

Vacunación contra el virus del papiloma humano y el riesgo de trastornos autoinmunes: una revisión sistemática y un metanálisis

 




Intervalos largos entre dos dosis de vacunas contra el VPH y la magnitud de la respuesta inmune: un análisis post hoc de dos ensayos clínicos


Gilca V, Sauvageau Ch, Panicker G et al. Long intervals between two doses of HPV vaccines and magnitude of the immune response: a post-hoc analysis of two clinical trials. Hum Vacc Immunother posted on line 24 April 2019

Estudio comparativo con datos ad hoc obtenidos de dos ensayos clínicos en el que se medían los títulos de anticuerpos frente a los genotipos de la vacuna del papilomavirus humano obtenidos a los seis meses de la segunda dosis o entre los tres y los ocho años en niñas y niños de nueve a catorce años.

Ambos ensayos los llevó a cabo el mismo equipo, con las mismas técnicas de laboratorio (ELISA). Uno de ellos estudiaba 173 personas de nueve a diez años que recibieron dos dosis de la vacuna de nueve genotipos con un intervalo de seis meses y en el segundo se incluían 31 niñas que recibieron una dosis de vacuna tetravalente con 9 a 14 años y un recuerdo de la de nueve genotipos de tres a ocho años más tarde (media de 5.4 años).

Encontraron que a pesar de las amplias diferencias entre las dos dosis, el 100% eran seropositivos a los cuatro tipos vacunales con ambas vacunas, con GMT´s comparables antes de recibir la segunda dosis. Tras la recepción de esta última, los GMT´s aumentaron en 40 a 91 veces para los de intervalos de seis meses y entre 60 y 82 para los de intervalo de 3 a 8 años.

Los autores sugieren que sus hallazgos pueden ser de utilidad para planificar los esquemas de vacunación en los preadolescentes cuando por motivos logísticos o de cualquier otra índole (desabastecimientos o en la transición a esquemas de dosis única) haya que aumentar el intervalo convencional de seis meses.

Intervalos largos entre dos dosis de vacunas contra el VPH y la magnitud de la respuesta inmune: un análisis post hoc de dos ensayos clínicos




Número estimado de casos de lesiones cervicales de alto grado diagnosticados en mujeres de 18 o más años – Estados Unidos, 2008 y 2016


McClung N, Gargano J, Park I et al. Estimated number of cases of high-grade cervical lesions diagnosed among women – United States, 2008 and 2016. MMWR 2019;68:337-344

Los autores del trabajo, miembros de los CDC de los Estados Unidos, comparan las tasas de neoplasia intraepitelial cervical CIN de grado 2 o superior, CIN2+, entre 2008 y 2016 en mujeres de 18 o más años de los Estados Unidos.

En ese país se introdujo la vacuna en calendario a los 11-12 años en 2006 con una repesca hasta los 26 años. Hasta 2015 se utilizaba la vacuna tetravalente, a la que se añadió en 2016 la vacuna nonavalente. Las coberturas de vacunación en mujeres han ido aumentando y en las de 13 a 17 años en 2016 llegaba al 65.1% con una o más dosis y al 43.0% para tres dosis. A escala poblacional las tasas de CIN2+ cayeron en las de 18 a 24 años, pasando de 216.000 casos en 2008 a 196.000 en 2016, siendo atribuibles a los genotipos de la vacuna nonavalente el 76%.

Los autores concluyen que se trata de las primeras estimaciones de base poblacional y plantean tres limitaciones a su estudio. Los datos se extrapolan de la vigilancia de cinco comunidades por lo que no son representativos a escala nacional, los tipos de VPH en las de 40 o más años se basa en la distribución encontrada en mujeres de 30 a 39 años y en tercer lugar no se puede diferenciar plenamente los factores que están detrás de los cambios en las tasas de CIN2+, como el tipo de despistaje, el manejo de las lesiones y la vacunación. Un dato interesante es el aumento de casos en las mujeres de mayor edad, que puede ser debido al cambio de edad para la citología y a utilizar el test de HPV que es más sensible que la citología.

Número estimado de casos de lesiones cervicales de alto grado diagnosticados en mujeres – Estados Unidos, 2008 y 2016




Incidencia del cáncer cervical en mujeres jóvenes de EE. UU. después de la introducción de la vacuna contra el virus del papiloma humano


Guo F, Cofie L, Berenson A. Cervical cancer incidence in young U.S. females after human papillomavirus vaccine introduction. Am J Prev Med 2018;55:197-204

Estudio ecológico transversal llevado a cabo en Estados Unidos donde se compara la incidencia de cáncer de cuello uterino en mujeres de ese país de 15 a 34 años en los cuatro años previos (2003-2006) y posteriores (2011-2014) a la comercialización de la vacuna frente al VPH, que tuvo lugar en 2006.  La recomendación de vaunación es para las mujeres de 9 a 26 años.

Los datos del National Program for Cancer Registries and Surveillance se recogieron entre 2001 y 2014 con un análisis de los mismos en 2017.

La incidencia medial anual de cáncer cervical entre 2011 y 2014 para mujeres de 15 a 24 años fue un 29% menor que la encontrada entre 2003 y 2006 (6.0 vs 8.4 por 1.000.000 con una ratio de tasas de 0.71 y IC 95%: 0.64-0.80) y un 13.0% menor para las de 25 a 34 años, no siendo significativo desde 2006. El análisis del punto (año) en el que cambiaron significativamente los cambios anuales en el porcentaje de cáncer (joint point), reveló que fue significativo en 2009 para los canceres escamosos y para los adenocarcinomas en las mujeres de 15 a 24 años, lo que hace plausible que los cambios en la incidencia de cáncer se atribuyan a la vacunación.

Como limitaciones, los autores exponen que al ser un estudio ecológico no se puede establecer relación de causa (vacuna) efecto (reducción de cáncer), que el descenso puede deberse a los cambios en las técnicas de despistaje puestas en marcha a lo largo de los últimos años y por último el que no se ha tenido acceso individual al estado y tipificación de VPH.

Concluyen que el gran descenso no puede ser únicamente debido a los cambios en el cribado y que la vacunación es al menos parcialmente responsable de la reducción. El conocer los efectos de la vacuna sobre el cáncer es fundamental y hacen falta más investigaciones para confirmar los hallazgos del estudio en cuestión, del tipo de comparaciones directas de cáncer en mujeres vacunadas y no vacunadas, tanto de los Estados Unidos como de otros países.

Incidencia del cáncer cervical en mujeres jóvenes de EE. UU. después de la introducción de la vacuna contra el virus del papiloma humano