Vacunas contra el sarampión, las paperas, la rubéola, y la varicela en el trasplante de hígado pediátrico: un análisis inicial de la inmunidad posterior al trasplante


Yoeli J, Yoeli D, Miloh T et al. Measles, mumps, rubella and varicella vaccines in pediatric liver transplant: an initial analysis of post-trasnplant immunity. Pediatr Transplantation 2019;23:e13490

Evaluación de la prevalencia y los correlatos de inmunidad postrasplante en receptores pediátricos de hígado que previamente habían sido vacunados frente a sarampión (72 pacientes) y varicela (67). Con una media de tiempo entre el trasplante y la determinación serológica de 4.0 y 3.3 años para sarampión y varicela, respetivamente, 22% eran no inmunes al primero y el 63% a la segunda.

En la cohorte “sarampión” y comparados con los inmunes, los pacientes susceptibles habían recibido un menor número de dosis de vacuna antes del trasplante (p=0.0026) y la habían recibido siendo más pequeños (p=0.006) y trasplantados más precozmente (p=0.004). En análisis multivariante el peso superior a 10 kilogramos en el trasplante (OR: 5.91) y la variante técnica del injerto, entero, parcial (OR: 0.07) se asociaron independientemente con la inmunidad al sarampión.

En la cohorte de “varicela”, los pacientes susceptibles recibieron menor número de dosis pretrasplante, eran más jóvenes en ese momento y había trascurrido menos tiempo entre la última dosis recibida y el trasplante, en relación a los inmunes. En análisis multivariante, el haber transcurrido más de un año entre la última dosis y el trasplante se asoció. Independientemente con la inmunidad a la varicela (OR: 3.78).

Los autores concluyen que su estudio demuestra que la susceptibilidad a ambas enfermedades es un problema prevalente tras el trasplante hepático en la infancia y que ha identificado tres factores únicos de riesgo para la no inmunidad.

 




Evaluación económica de la inclusión en el calendario vacunal de 4CMenB (Bexsero®) en España


Ruíz-Montero R, Epstein D, Guzmán Herrador B, Espín Balbino J. Evaluación económica de la inclusión en el calendario vacunal de 4CMenB (Bexsero) en España. Gaceta Sanitaria Available online 24 November 2019

Evaluación económica de coste-utilidad con perspectiva de pagador relativa a dos estrategias: a) introducción de la vacuna antimeningocócica B (4CMenB) en calendario sistemático español en lactantes en pauta 3+1 (2, 4, 6 y 12 meses) o 2+1 (3, 5 y 12 meses), o b) no introducción. Los datos de incidencia, mortalidad y cohorte fueron los publicados para la temporada 2013/14 y la población de estudio fue la de los nacidos en España en 2015.

El impacto epidemiológico de la vacunación se midió para la población de 0 a 4 años y en estas cohortes la pauta 3+1 supondría reducción de 31 casos y 3 fallecimientos y la 2+1 29 casos y 2 fallecimientos. En el primero se necesitaría vacunar a 12.736 y a 148.087 para evitar un caso y un fallecimiento, respectivamente. Para la 2+1 los números serían 13.681 y 159.087, respectivamente. La estrategia 3+1 supondría un coste de 116 millones de euros o de 89 millones con la 2+1, mientras que la no vacunación supondría 9.4 millones. Las variables que más influyen en el modelo (árbol de decisión modificado de Gasparini) son el precio de la vacuna, la tasa de descuento, las cepas cubiertas por MATS y la incidencia de la enfermedad. Solo con un precio de 1.45€/dosis para la pauta 3+1 y de 3.37€/dosis para 2+1, la introducción de la vacunación estaría dentro del umbral de coste/utilidad (considerando un umbral de 24.000€/AVAC).

Las limitaciones del estudio pueden influir en ambos sentidos, aumentando la razón coste-utilidad incremental (RCUI) la imposibilidad de calcular la protección comunitaria y el uso del MATS (puede ser conservador), entre otros, y disminuyéndola la incidencia de EMI, coste del paracetamol profiláctico y la asunción de protección desde la primera dosis de vacuna.

Concluyen los autores que en ningún país del contexto europeo se obtiene un RCUI coste-efectiva incluso valorando la perspectiva social y que con la epidemiología actual, el precio y la información disponible, a día de hoy no se puede considerar que la inclusión de la vacuna 4CMenB sea una medida coste-efectiva.




Persistencia de anticuerpos específicos contra HBsAg y memoria inmune dos o tres décadas después de la vacunación contra la hepatitis B en adultos


Van Damme P, Dionne M, Leroux-Roels G et al. Persistence of HBsAg-specific antibodies and immune memory two to three decades after hepatitis B vaccination in adults. J Viral Hepat. 2019; 00: 1– 10. https://doi.org/10.1111/jvh.13125

 

Estudio fase IV abierto llevado a cabo en Bélgica entre 2016 y 2017 que evalúa la protección a largo plazo frente al virus de la Hepatitis B de 10 a 30 años después de la vacunación de adultos con tres o cuatro dosis de vacuna recombinante y la respuesta a una dosis de recuerdo (objetivo primario), la reactogenicidad de esa dosis (objetivo secundario) y la memoria inmune celular (objetivo terciario).

Enrolaron 103 adultos con edad media de 48.6 años de los que 49 habían recibido un esquema de tres dosis de vacuna con un intervalo entre la última dosis y el booster de 22,9 años y 54 habían recibido una pauta de cuatro dosis con un intervalo medio de 24,9 años. Todos ellos fueron analizados de acurdo al protocolo. El 90.1% tenía títulos de AntiHBs prechallenge superiores a 10 mUI/mL de los que el 82.4% y el 100% tuvieron una respuesta anamnésica a los siete y treinta días, respectivamente. Las células B de memoria que secretaban AgsHB específica y las células T-CD4 que expresaban al menos dos marcadores de activación (CD40L, interleukina-2, interferón gamma o factor de necrosis tumoral alfa) eran bajas prebooster para aumentar marcadamente posteriormente.

Los autores comentan que sus resultados sugieren la existencia de una memoria inmune mantenida y una protección a largo plazo entre veinte y treinta años después de una pauta completa de vacunación en la edad adulta. Esos hallazgos están en línea con las recomendaciones actuales relativas a la no necesidad de dosis de recuerdo en adultos inmunocompetentes.

 




Coberturas globales de vacunación de rutina en 2018


Peck M, Gacic-Dobo M, Diallo M et al. Global Routine vaccination coverage, 2018. MMWR 2019;68:943-947

Informe que presenta las estimaciones de coberturas de vacunación a escala mundial, regional y nacional para el año 2018, con datos procedentes de la Organización Mundial de la Salud y de UNICEF.

Desde la implantación del Expanded Programme on Immunization en 1974, se han hecho importantes progresos; de manera que para el año en estudio, 2018, el 90% de los niños recibieron al menos una dosis de DTP y 86% recibieron tres dosis  y al menos una de sarampión. A escala mundial 19.4 millones de niños no estaban completamente vacunados de DTP de los que el 70% no habían recibido ninguna dosis de DTP.

Respecto a los países que ofrecen una segunda dosis de vacuna de sarampión en el segundo año de vida, la cobertura aumentó del 19% en 2007 al 54% en 2018, pasando del 36% en 2007 al 69% en 2018 para aquellos países que la ofertan a partir de los tres años de vida. No obstante, existen importantes diferencias entre países, especialmente para las vacunas de más allá del primer año de vida. Para DTP1 la cobertura en la Región Africa es del 84% y del 97% en Europa. De los países con menores coberturas de DTP3, La India y Nigeria aportaban el mayor volumen de población. Para sarampión, la cobertura con una dosis osciló del 74% en Africa al 95% en el Pacífico Oeste y en Europa. La vacuna frente a rotavirus se ha introducido en 101 países con una cobertura mundial que ha pasado del 8% en 2010 al 35% en 2018. En este periodo también han aumentado las coberturas para neumococo (11% a 47%), rubeola (35% a 69%), Haemophilus (40% a 72%) y hepatitis B (con tres dosis, del 73% al 84%).




Juan García Arriaza: “es necesario desarrollar nuevas vacunas frente a patógenos emergentes”


Tras tres jornadas de trabajo, el X Congreso de la Asociación Española de Vacunología fue clausurado por Juan García – Arriaza, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, quien disertó sobre el papel de las vacunas frente a enfermedades emergentes, una realidad cada vez más cercana.

Las enfermedades infecciosas causan millones de muertes anualmente; especialmente aquellas causadas por patógenos emergentes o re-emergentes, situación que está aumentando rápidamente, con una cada vez mayor incidencia y constituyendo ya una auténtica amenaza para el futuro más inmediato.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recuerda de forma periódica que las vacunas son la mejor opción para controlar las enfermedades infecciosas y salvar cada año millones de vidas en todo el mundo.

En este sentido, Juan García – Arriaza investigador del Centro Nacional de Biotecnología, llamó la atención sobre “la necesidad de desarrollar nuevas vacunas frente a enfermedades causadas por patógenos emergentes.”

Durante su intervención, García – Arriaza informó de que actualmente están en desarrollo nuevas vacunas contra dos enfermedades virales emergentes como el Ébola yel Zika, “utilizando el Virus Vaccinia Modificado de Ankara (MVA) como vector viral. Las vacunas desarrolladas expresan los antígenos GP y/o VP40 del virus Ébola (MVA-Ebolavirus) o los antígenos prM-E del virus Zika (MVA-ZIKV). Estas vacunas son capaces de formar partículas similares a virus y de activar en ratones inmunizados potentes respuestas inmunitarias humorales y de células T específicas frente al antígeno. De forma importante, estas vacunas pueden proteger a ratones que han sido desafiados con el virus del Ébola o el virus del Zika.

 




Las Agencias de Medicamentos garantizan la calidad, eficacia y seguridad de las vacunas


Cómo se fabrican las vacunas, qué controles de calidad deben pasar, cuáles son sus ingredientes y todo lo relativo a las reacciones adversas son algunos de los temas que más dudas suelen generar entre los ciudadanos. Por ello, el X Congreso de la Asociación Española de Vacunología dedica una de sus mesas a este tema con el objetivo de mejorar la formación e información de los participantes al respecto para que luego puedan trasladárselas a sus pacientes.

Esta mesa formativa e informativa ha estado moderada por el jefe de Área de Biotecnología y Productos Biológicos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Agustín Portela, y han participado en ella Isabelle Bekeredjian, directora del departamento de Microbiología Paul Ehrlich Institut de Langen, Alemania,  el jefe de servicio de la División de Productos Biológicos, Terapias Avanzadas y Biotecnología de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, Marcos Timón, y la jefa de División de Farmacovigilancia de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, Dolores Montero.

Los ponentes han insistido en que la autorización de comercialización de los medicamentos por las Agencias Reguladoras se basa en datos que demuestren su adecuada calidad, eficacia y seguridad, pero además, las vacunas tienen rasgos específicos.

El 12 de abril de 1955, un comité que se reunió durante dos horas y media, autorizó a 5 laboratorios la comercialización de la vacuna inactivada de polio en EEUU. Dos semanas más tarde se observó que entre los niños vacunados con la vacuna del laboratorio Cutter, se produjeron 51 casos de polio paralitica y 5 muertes por virus de la polio sin inactivar presente en la vacuna debido a un fallo en el proceso de fabricación.

Actualmente, la realidad nada tiene que ver con esto. “El proceso de autorización de una vacuna por las Agencias Reguladoras es mucho más exigente. La documentación que aporta el fabricante para demostrar la calidad, eficacia y seguridad de una vacuna es de entre 20.000 y 60.000 páginas, y el periodo de evaluación por las autoridades regulatorias antes de autorizar la vacuna es de 210 días (durante los cuales se piden aclaraciones a la Compañía fabricante sobre los datos que aporta). Este exigente sistema asegura que una situación como la del incidente Cutter es imposible que ocurra hoy en día y además garantiza, con datos sólidos, la eficacia y seguridad de las vacunas”, ha explicado Marcos Timón.

Las vacunas son medicamentos que desde el punto de vista de su composición son heterogéneos, ya que hay vacunas basadas en microorganismos vivos o inactivados, vacunas que contienen proteínas purificadas (a veces de origen biotecnológico) o polisacáridos (libres o conjugados a una proteína), vacunas que contiene estructuras denominadas VLPs (Virus-like Particles) y vacunas basadas en virus modificados genéticamente, entre otros.  Todos ellas, sin embargo, tienen algo en común: son medicamento de origen biológico o biotecnológico y no químico.

Según ha explicado Isabelle Bekeredjian, “esta característica impone rigurosos controles durante la producción para evitar la presencia de agentes microbiológicos no deseados en las vacunas que pueden crecer en las condiciones de cultivo que se utilizan para fabricarlas. Además, hay peculiaridades de cada vacuna, como es asegurar, por ejemplo en vacunas inactivadas, la adecuada inactivación del patógeno presente en la vacuna, y en vacunas vivas atenuadas asegurar que durante el proceso de producción el virus no mute y pierda las características que le confieren la atenuación y que por tanto pudiera causar la enfermedad que se pretende prevenir.”

Aunque la opción óptima para demostrar que una vacuna es eficaz es realizar un ensayo clínico frente un grupo placebo y demostrar la reducción de casos de enfermedad clínica en el grupo vacunado esto no siempre es posible. Sobre todo en enfermedades con baja incidencia o curso epidémico poco frecuente hace falta recurrir a parámetros inmunológicos que permitan estimar el éxito de la inmunización. Un buen ejemplo son las vacunas contra el neumococo. Solo después de haber introducido la vacunación se observó una disminución en la prevalencia de los serotipos incluidos en la vacuna. Luego se evidenció una reducción de enfermedades severas causadas por neumococo en los niños vacunados y en los adultos mayores que son contagiados por los niños.

También dos vacunas frente a meningitis B se han autorizado en base a la respuesta inmune que generan, pero sin datos de eficacia clínica protectora, dado la baja tasa de ataque de la enfermedad que hace inviable hacer un ensayo clínico frente a placebo.

La gran mayoría de los medicamentos se administran a personas que tienen una enfermedad con la intención de curarlas. Sin embargo, las vacunas mayoritariamente se administran a personas sanas con la intención de prevenir una enfermedad producida por un agente microbiológico. Esta situación, sumada a que en muchos casos las vacunas pediátricas se introducen en programas de vacunación nacionales que implican la vacunación de todos los niños, impone criterios muy exigentes en lo que se refiera a su seguridad.

Dolores Montero ha insistido en que “el papel de las agencias reguladoras no acaba con la autorización para comercializar las vacunas. Una vez comercializadas, se realiza un seguimiento de los posibles acontecimientos adversos a través de diferentes metodologías.”

El seguimiento de eventos adversos es necesario no sólo para vacunas, sino para todos los medicamentos, pues los ensayos clínicos previos a la autorización incluyen como mucho, decenas de miles de sujetos, y por tanto no van a detectar reacciones adversas que ocurran con baja frecuencias o en subpoblaciones de sujetos no estudiados durante los ensayos clínicos. Conoceremos cuáles son estas actividades y cómo se organizan.

Todos los ponentes de han coincidido en que existen rigurosos controles eficaces que garantizan que las vacunas que se comercializan cumplen los criterios más exigentes en cuanto a su fabricación, su eficacia y perfil de seguridad.




¿Hay algún daño en la administración de dosis adicionales de vacuna a una persona? Dosis excesivas de vacuna notificadas al Sistema de notificación de eventos adversos de la vacuna (VAERS), 2007-2017


Moro P, Arana J, Marquez P et al. Is there any harm in administering extra-dose of vaccine to a person? Excess doses of vaccine reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2007-2017. Vaccine E pub ahead of print 2019, May 30

Al no disponer de abundante información acerca de la seguridad de la administración de dosis extra de vacunas, los autores llevan a cabo un análisis descriptivo de los reportes remitidos al VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) de los Estados Unidos entre 2007 y 2016, desglosados por edad, sexo, tipo de vacunas, motivos del error y tipo de efecto adverso en su caso. Definieron este último según el criterio MedDRA y el exceso de dosis como la administración de un volumen de vacuna, en cantidad o en volumen, mayor que el recomendado, que haya podido ser administrado en la misma o en distintas fechas. De un total de 366.815 reportes remitidos al VAERS, 5067 fueron debidos a exceso de vacuna.

Este tipo de declaración aumentó de un 0.8% en 2007 a un pico de 2.4% en 2015. Las vacunas más comúnmente asociadas fueron la antigripal, varicela, hepatitis A, y triple vírica. El efecto adverso más frecuentemente para todos los reportes fueron la fiebre o las reacciones en el lugar de inoculación de la vacuna.

Se reportaron, además, 51 relacionados con un exceso de dosis administradas a embarazadas, distribuidas en gripales, Tdap, hepatitis B, VPH y triple vírica (accidentalmente).

Los autores concluyen que no identificaron ningún aspecto de seguridad nuevo o inesperado y abogan por algunos consejos para evitar el exceso de vacunación: recabar historia de vacunación de los pacientes, mejor conocimiento de las recomendaciones vacunales, mejora en los registros de vacunas y mejor acceso a los mismos.

¿Hay algún daño en la administración de dosis adicionales de vacuna a una persona? Dosis excesivas de vacuna notificadas al Sistema de notificación de eventos adversos de la vacuna (VAERS), 2007-2017.

 




Efecto de la limpieza cutánea con alcohol sobre las infecciones asociadas a la vacunación y las reacciones locales de la piel: un ensayo controlado aleatorio


Wong H, Moss C, Moss S et al. Effect of alcohol skin cleansing on vaccination-associated infections and local skin reactions: a randomized controlled trial. Hum Vacc Immunother 2019;15:995-1002

 

Ensayo clínico controlado en una clínica pediátrica primaria y privada de Toronto para determinar el impacto de la aplicación de alcohol isopropílico al 70% en el lugar de la vacunación y previo a ella en la incidencia de reacciones cutáneas locales, incluidas las infecciones en individuos de 0 a 18 años.

El grupo control estaba constituido por aquellos a los que se les aplicó alcohol en una zona adyacente al lugar de inoculación. Las reacciones locales incluidas fueron dolor, enrojecimiento, calor y drenaje espontáneo de pus en los quince días posteriores a la vacunación. Participaron en el ensayo 170 niños entre mayo y noviembre de 2017, sin diferencias basales entre ambos grupos con unos cinco años de media, recibiendo de una a cuatro vacunas en el momento de la consulta. 237 se administraron intramuscularmente (119 alcohol y 118 controles y 42 subcutáneas (23 y 19, respectivamente).

Los autores no encontraron diferencias entre ambos grupos (alcohol vs controles) en cuanto a la incidencia de reacciones cutáneas locales (58% vs 54%), y más concretamente en cuanto al dolor (45% vs 40%), enrojecimiento (26% vs 21%), hinchazón (20% vs 13%), calor local (19% vs 27%) o drenaje espontáneo de pus (0% en ambos grupos). En ninguno de los dos grupos se registró celulitis o abscesos infecciosos.

Concluyen que sus datos, aunque con una muestra pequeña, son los primeros publicados con evidencia directa de que puede que no sea necesario limpiar la piel con alcohol. Convendría, por tanto, investigaciones adicionales para confirmar los hallazgos relacionados con las infecciones.

Efecto de la limpieza cutánea con alcohol sobre las infecciones asociadas a la vacunación y las reacciones locales de la piel: un ensayo controlado aleatorio




Farmacovigilancia de las vacunas obligatorias en los bebés


La Agencia Nacional de la Seguridad del Medicamento de Francia ha publicado un informe a petición del Ministerio de Salud acerca de la farmacovigilancia de las vacunas actualmente obligatorias en el país en los menores de dos años. Sus conclusiones son inequívocas no habiéndose detectado aumento de las reacciones adversas postvacunales de carácter grave.

Por otra parte, y tras un periodo de 22 años, la Corte de Casación francesa ha anulado una decisión de la Corte de Burdeos que estipulaba que la vacuna de Hepatitis B era la causa de la Esclerosis Múltiple en humanos y se ha basado para ello en el correspondiente informe de la Organización Mundial de la Salud. Esta decisión se ajusta a las recientes recomendaciones emitidas por la Sociedad Francesa de la Esclerosis en Placas.

Farmacovigilancia de las vacunas obligatorias en los bebés

 

 

 

 

 




Brote de sarampión en el área urbana de Gotemburgo, Suecia, de 2017 a 2018: baja carga viral


Sundell N, Dotewall L, Sansone M et al. Measles outbreak in Gothenburg urban area, Sweden, 2017 to 2018: low viral load in breakthrough infections. Euro Surveill.2019;24(17):pii=1900114

A raíz de un brote de sarampión en el área urbana de Gotenburgo (Suecia) acaecido entre diciembre 2017 y enero 2018, los autores plantean un estudio para conocer la carga de ARN vírico en nasofaringe y la clínica entre los casos naive (ni vacunados ni antecedentes de enfermedad) y los casos breakthrough (en aquellos que fueron vacunados previamente con al menos una dosis de triple vírica) en los casos diagnosticados mediante técnicas de PCR en nasofaringe, orina o suero.

Adicionalmente diseñan una herramienta para clasificar los casos al objeto de que sirva de guía para la búsqueda de casos y para el control de la infección basada en la historia previa de vacunación y en la presencia de niveles detectables de IgG específica en suero de fase aguda. Se confirmaron 28 casos de sarampión con una media de 32 años, doce fueron clasificados como naive y dieciséis como breakthrough. Con la clasificación provisional llegaron a identificar a catorce de estas últimas. Respecto a la clínica la única deferencia entre ambos grupos fue que los naive tenían un rash generalizado y clínica de enfermedad grave y con mayor carga vírica en nasofaringe y en la orina y mayor intensidad de la tos, aunque en cinco de las breakthrough las PCR fueron negativas en orofaringe pero con alta avidez de la IgG. Estas últimas no contagiaron a otros contactos.

Los autores proponen diferenciar ambos grupos mediante la determinación de la IgG al inicio del exantema y circunscribir el estudio de contactos en las breakthrough a los contactos domiciliarios y a los inmunodeprimidos.

Brote de sarampión en el área urbana de Gotemburgo, Suecia, de 2017 a 2018: baja carga viral